Hespecta-rokotus HPV+-kasvaimiin tai pahanlaatuisiin leesioihin

Ihmisen papilloomaviruksen (HPV) on havaittu liittyvän useisiin pahanlaatuisia esivauriotyyppeihin ja syöpään. HPV16 on ylivoimaisesti yleisin näissä kasvaimissa ja pahanlaatuisissa vaurioissa havaittu HPV-tyyppi. HPV16 koodaa kahta kasvainspesifistä onkoproteiinia E6 ja E7. Useimmilla ihmisillä virus on puhdistettu. Joillakin yksilöillä infektio johtaa kuitenkin hallitsemattomaan jatkuvaan HPV16-infektioon, joka viruksen onkoproteiinien E6 ja E7 ilmentymisen vuoksi voi johtaa pahanlaatuisten kasvainten muodostumiseen. Lisäksi nämä onkoproteiinit ylläpitävät transformoituneiden solujen pahanlaatuista tilaa. Virusspesifinen y-interferoni (IFNγ) tuottava erilaistumisen 4 (CD4+) auttaja-T-solujen (Th1-solujen) klusteri ja erilaistumisen 8 (CD8+) sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL) klusteri pystyvät tunnistamaan peptidejä, jotka on prosessoitu erittäin paljon immunogeeninen E6 ja niillä on kriittinen rooli viruksen eliminoinnissa ja/tai hallinnassa. Tutkimukset potilailla, joilla oli HPV:hen liittyviä kasvaimia, osoittivat, että spontaanit HPV-spesifiset T-soluvasteet ovat heikkoja eivätkä pysty hallitsemaan riittävästi kasvaimen kasvua. Aiemmin olemassa olevat spesifiset T-soluvasteet E6:ta ja E7:tä vastaan ​​potilailla, joilla on HPV:hen liittyviä kasvaimia, ja ne liittyvät parempaan lopputulokseen hoidon jälkeen. Koska HPV16-transformoidut kasvainsolut ilmentävät konstitutiivisesti kahta HPV16:n koodaamaa E6- ja E7-onkoproteiinia, näitä virusantigeenejä pidetään erinomaisina kohteina immunoterapeuttisille rokotestrategioille, joilla pyritään vahvistamaan kasvainspesifistä T-soluvastetta. Aiemmat rokotustutkimukset osoittivat, että ensimmäisen sukupolven synteettisten pitkien peptidien HPV16-rokotteemme (HPV16-SLP) käyttö oli turvallista ja erittäin immunogeenistä potilailla, joilla oli HPV:n aiheuttamia anogenitaalivaurioita. Kohdunkaulansyöpäpotilaiden (CxCa) rokottaminen johti myös HPV16-spesifisten T-soluvasteiden induktioon, mutta indusoituneiden T-soluvasteiden luonne ja voimakkuus eivät riittäneet näiden kasvainten taantumiseen. Erityisesti pääteltiin, että T-soluvasteen polarisaatio Thl:lle (IFNy-vaste) ei ollut optimaalinen ja kliinisen tehon saavuttamiseksi vaadittiin paljon vahvempi CD8+ T-soluvaste. Nämä tulokset aloittivat uusien HPV16-rokotusstrategioiden kehittämisen, jotka pystyvät polarisoimaan indusoidun Th1-vasteen ja saamaan aikaan vahvan CD8+ T-solusytotoksisuuden. Yksi näistä kehityksestä koostuu kahden HPV16 E6 SLP:n konjugoinnista Amplivantiin®, synteettiseen Toll-likereseptori (TLR) 2 -ligandiin. Nämä kaksi peptidiä kattavat päällekkäisen HPV16-SLP-sarjan immunodominanteiimmat alueet ja sisältävät sekä Th- että CTL-epitooppeja. Peptidikonjugoitu Amplivant® on valittu, koska se tunnetaan kyvystään tehostaa voimakkaasti dendriittisolujen (DC:t) antigeenien esittelyä, tehostaa T-solujen esikäsittelyä ja aiheuttaa tehokkaan kasvaimen vastaisten CTL-vasteiden induktion hiiren kasvainmalleissa verrattuna vapaan TLR-ligandin ja peptidin seos. Prekliinisissä hiiren tutkimuksissa Amplivant®-konjugoitu SLP osoitti 10-100 kertaa korkeampaa bioaktiivisuutta kuin konjugoimaton SLP, mitä tulee indusoituihin immuunivasteisiin. Lisäksi ihmisen T-soluvasteiden ja erityisesti HPV16-spesifisen CD8+ T-soluvasteen määrää ja laatua syöpäpotilailla voitaisiin parantaa huomattavasti ex vivo -stimulaatiolla Amplivant®-konjugoiduilla SLP:illä.