Szczepienie Hespecta w guzach lub zmianach złośliwych HPV+

Stwierdzono, że wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) jest związany z kilkoma typami zmian przednowotworowych i rakiem. HPV16 jest zdecydowanie najczęściej wykrywanym typem HPV w tych guzach i zmianach przednowotworowych. HPV16 koduje dwie specyficzne dla nowotworu onkoproteiny E6 i E7. U większości ludzi wirus jest usuwany. Jednak u niektórych osób infekcja prowadzi do niekontrolowanej, trwałej infekcji HPV16, która z powodu ekspresji wirusowych onkoprotein E6 i E7 może prowadzić do powstawania nowotworów złośliwych. Co więcej, te onkoproteiny utrzymują złośliwy stan transformowanych komórek. Wirusowo-specyficzne, wytwarzające interferon-γ (IFNγ) skupisko pomocniczych komórek T różnicowania 4 (CD4+) (komórek Th1) i klaster różnicowania 8 (CD8+) cytotoksycznych limfocytów T (CTL) są zdolne do rozpoznawania peptydów przetworzonych z wysoce immunogenne E6 i odgrywają kluczową rolę w eliminacji i/lub kontroli wirusa. Badania na pacjentach z nowotworami związanymi z HPV wykazały, że spontaniczne odpowiedzi limfocytów T specyficzne dla HPV są słabe i nie wystarczają do kontrolowania wzrostu guza. Istniejące wcześniej specyficzne odpowiedzi komórek T przeciwko E6 i E7 u pacjentów z nowotworami związanymi z HPV są związane z lepszymi wynikami po leczeniu. Ponieważ komórki nowotworowe transformowane HPV16 konstytutywnie eksprymują dwa onkoproteiny E6 i E7 kodowane przez HPV16, te antygeny wirusowe są uważane za doskonałe cele dla strategii szczepionek immunoterapeutycznych mających na celu wzmocnienie specyficznej dla nowotworu odpowiedzi komórek T. Poprzednie badania dotyczące szczepień wykazały, że zastosowanie naszej pierwszej generacji syntetycznych długich peptydów HPV16 (HPV16-SLP) było bezpieczne i wysoce immunogenne u pacjentów ze zmianami odbytu i narządów płciowych wywołanymi przez HPV. Szczepienie pacjentek z rakiem szyjki macicy (CxCa) również powodowało indukcję odpowiedzi komórek T specyficznych dla HPV16, ale charakter i siła indukowanych odpowiedzi komórek T nie była wystarczająca do regresji tych guzów. Konkretnie, stwierdzono, że polaryzacja odpowiedzi limfocytów T na Th1 (odpowiedź IFNγ) nie była optymalna i dla skuteczności klinicznej wymagana była znacznie silniejsza odpowiedź limfocytów T CD8+. Wyniki te zapoczątkowały rozwój nowych strategii szczepienia HPV16, które są w stanie polaryzować indukowaną odpowiedź Th1 i uzyskać silną cytotoksyczność komórek T CD8+. Jeden z tych postępów polega na sprzężeniu dwóch HPV16 E6 SLP z Amplivant®, syntetycznym ligandem receptora Toll-podobnego (TLR) 2. Te dwa peptydy pokrywają najbardziej immunodominujące regiony nakładającego się zestawu HPV16-SLP i zawierają zarówno epitopy Th, jak i CTL. Amplivant® skoniugowany z peptydem został wybrany, ponieważ uznano go za zdolność do silnego wzmacniania prezentacji antygenu przez komórki dendrytyczne (DC), wzmacniania primingu komórek T i powodowania lepszej indukcji skutecznych przeciwnowotworowych odpowiedzi CTL w mysich modelach nowotworów, w porównaniu z mieszanina wolnego ligandu TLR i peptydu. W przedklinicznych badaniach na myszach SLP skoniugowany z Amplivant® wykazywał 10 do 100 razy wyższą bioaktywność w porównaniu z nieskoniugowanym SLP pod względem indukowanych odpowiedzi immunologicznych. Ponadto, ilość i jakość odpowiedzi ludzkich komórek T, a zwłaszcza odpowiedź komórek T CD8+ specyficznych dla HPV16, u pacjentów z rakiem można znacznie zwiększyć przez stymulację ex vivo SLP skoniugowanymi z Amplivant®.