Vacunación Hespecta en tumores VPH+ o lesiones malignas

Se ha encontrado que el virus del papiloma humano (VPH) está asociado con varios tipos de lesiones premalignas y cáncer. HPV16 es el tipo de HPV más común detectado en estos tumores y lesiones premalignas. HPV16 codifica las dos oncoproteínas E6 y E7 específicas de tumores. En la mayoría de los humanos, el virus se elimina. Sin embargo, en algunas personas, la infección da como resultado una infección persistente por VPH16 no controlada que, debido a la expresión de las oncoproteínas virales E6 y E7, puede conducir a la formación de tumores malignos. Además, estas oncoproteínas mantienen el estado maligno de las células transformadas. El grupo de células T colaboradoras de diferenciación 4 (CD4+) (células Th1) y el grupo de linfocitos T citotóxicos (CTL) de diferenciación 8 (CD8+) que producen interferón-γ (IFNγ) específico del virus son capaces de reconocer péptidos procesados ​​a partir de E6 inmunogénico y juega un papel crítico en la eliminación y/o control del virus. Los estudios en pacientes con tumores asociados con el VPH mostraron que las respuestas espontáneas de las células T específicas del VPH son débiles y no logran controlar suficientemente el crecimiento del tumor. Las respuestas de células T específicas preexistentes contra E6 y E7 en pacientes con tumores relacionados con el VPH se asocian con un mejor resultado después del tratamiento. Dado que las células tumorales transformadas por HPV16 expresan constitutivamente las dos oncoproteínas E6 y E7 codificadas por HPV16, estos antígenos virales se consideran objetivos excelentes para las estrategias de vacunas inmunoterapéuticas destinadas a reforzar la respuesta de células T específicas del tumor. Estudios previos de vacunación mostraron que el uso de nuestra vacuna de péptidos largos sintéticos HPV16 de primera generación (HPV16-SLP) fue seguro y altamente inmunogénico en pacientes con lesiones anogenitales inducidas por HPV. La vacunación de pacientes con cáncer de cuello uterino (CxCa) también resultó en la inducción de respuestas de células T específicas de HPV16, pero la naturaleza y la fuerza de las respuestas de células T inducidas no fueron suficientes para la regresión de estos tumores. Específicamente, se concluyó que la polarización de la respuesta de las células T a Th1 (respuesta de IFNγ) no era óptima y se requería una respuesta de células T CD8+ mucho más fuerte para la eficacia clínica. Estos resultados iniciaron el desarrollo de nuevas estrategias de vacunación contra el VPH16 que son capaces de polarizar la respuesta Th1 inducida y obtener una fuerte citotoxicidad de las células T CD8+. Uno de estos desarrollos consiste en conjugar dos de los HPV16 E6 SLP con Amplivant®, un ligando sintético del receptor Toll-like (TLR) 2. Estos dos péptidos cubren las regiones más inmunodominantes del conjunto HPV16-SLP superpuesto y contienen epítopos Th y CTL. Se seleccionó Amplivant® conjugado con péptidos porque es reconocido por su capacidad para mejorar fuertemente la presentación de antígenos por parte de las células dendríticas (DC), mejorar el cebado de células T y causar una inducción superior de respuestas CTL antitumorales efectivas en modelos de tumores de ratón, en comparación con un mezcla de ligando TLR libre y péptido. En estudios preclínicos en murinos, la SLP conjugada con Amplivant® mostró una bioactividad de 10 a 100 veces mayor en comparación con la SLP no conjugada, en términos de respuestas inmunitarias inducidas. Además, la cantidad y la calidad de las respuestas de células T humanas, y especialmente la respuesta de células T CD8+ específicas de HPV16, en pacientes con cáncer podría mejorar notablemente mediante la estimulación ex vivo con SLP conjugadas con Amplivant®.