Вакцинация Hespecta при ВПЧ+ опухолях или злокачественных новообразованиях

Было обнаружено, что вирус папилломы человека (ВПЧ) связан с несколькими типами предраковых поражений и рака. HPV16 является наиболее распространенным типом HPV, обнаруживаемым в этих опухолях и предраковых поражениях. HPV16 кодирует два опухолеспецифических онкопротеина E6 и E7. У большинства людей вирус излечивается. Однако у некоторых людей инфекция приводит к неконтролируемой персистирующей инфекции HPV16, которая из-за экспрессии вирусных онкопротеинов E6 и E7 может привести к образованию злокачественных новообразований. Более того, эти онкопротеины поддерживают злокачественное состояние трансформированных клеток. Вирусспецифический интерферон-γ (IFNγ)-продуцирующий кластер дифференцировки 4 (CD4+) хелперных Т-клеток (клетки Th1) и кластер дифференцировки 8 (CD8+) цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) способны распознавать пептиды, процессированные из высоко иммуногенный Е6 и играет критическую роль в элиминации и/или контроле вируса. Исследования у пациентов с опухолями, ассоциированными с ВПЧ, показали, что спонтанные Т-клеточные ответы, специфичные для ВПЧ, являются слабыми и не в состоянии в достаточной мере контролировать рост опухоли. Ранее существовавшие специфические Т-клеточные ответы против Е6 и Е7 у пациентов с опухолями, связанными с ВПЧ, связаны с лучшим исходом после лечения. Поскольку опухолевые клетки, трансформированные HPV16, конститутивно экспрессируют два онкобелка E6 и E7, кодируемых HPV16, эти вирусные антигены считаются отличными мишенями для иммунотерапевтических вакцинных стратегий, направленных на усиление опухолеспецифического Т-клеточного ответа. Предыдущие исследования вакцинации показали, что использование нашей синтетической вакцины с длинными пептидами HPV16 первого поколения (HPV16-SLP) было безопасным и высокоиммуногенным у пациентов с вызванными ВПЧ аногенитальными поражениями. Вакцинация больных раком шейки матки (CxCa) также приводила к индукции Т-клеточных ответов, специфичных для HPV16, но характер и сила индуцированных Т-клеточных ответов были недостаточны для регрессии этих опухолей. В частности, был сделан вывод, что поляризация ответа Т-клеток на Th1 (ответ IFNγ) не была оптимальной и для клинической эффективности требовался гораздо более сильный ответ Т-клеток CD8+. Эти результаты инициировали разработку новых стратегий вакцинации против ВПЧ16, которые способны поляризовать индуцированный ответ Th1 и получить сильную цитотоксичность CD8+ Т-клеток. Одна из этих разработок состоит в конъюгации двух SLP HPV16 E6 с Amplivant®, синтетическим лигандом Toll-подобного рецептора (TLR) 2 . Эти два пептида покрывают наиболее иммунодоминантные области перекрывающегося набора HPV16-SLP и содержат эпитопы как Th, так и CTL. Ампливант®, конъюгированный с пептидом, был выбран потому, что он известен своей способностью значительно усиливать презентацию антигена дендритными клетками (ДК), усиливать примирование Т-клеток и вызывать превосходную индукцию эффективных противоопухолевых ЦТЛ-ответов в моделях опухолей мышей по сравнению с смесь свободного лиганда TLR и пептида. В доклинических исследованиях на мышах SLP, конъюгированный с Amplivant®, показал в 10–100 раз более высокую биологическую активность по сравнению с неконъюгированным SLP с точки зрения индуцированных иммунных ответов. Кроме того, количество и качество человеческих Т-клеточных ответов, и особенно HPV16-специфического CD8+ Т-клеточного ответа, у онкологических больных может быть заметно улучшено путем стимуляции ex vivo с помощью SLP, конъюгированных с Amplivant®.