Hespecta-vaksinasjon i HPV+-svulster eller ondartede lesjoner

Humant papillomavirus (HPV) har vist seg å være assosiert med flere typer premaligne lesjoner og kreft. HPV16 er den desidert vanligste HPV-typen påvist i disse svulstene og premaligne lesjonene. HPV16 koder for de to tumorspesifikke onkoproteinene E6 og E7. Hos de fleste mennesker fjernes viruset. Men hos noen individer resulterer infeksjon i en ukontrollert vedvarende HPV16-infeksjon som på grunn av ekspresjon av de virale onkoproteinene E6 og E7 kan føre til dannelse av maligniteter. Dessuten opprettholder disse onkoproteinene den ondartede tilstanden til de transformerte cellene. Den virusspesifikke interferon-γ (IFNγ)-produserende klyngen av differensiering 4 (CD4+) hjelper-T-celler (Th1-celler) og klyngen av differensiering 8 (CD8+) cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) er i stand til å gjenkjenne peptider som er behandlet fra de svært høye immunogen E6 og spiller en kritisk rolle i eliminering og/eller kontroll av viruset. Studier på pasienter med HPV-assosierte svulster viste at de spontane HPV-spesifikke T-celleresponsene er svake og ikke klarer tilstrekkelig å kontrollere tumorutveksten. Eksisterende spesifikke T-celleresponser mot E6 og E7 hos pasienter med HPV-relaterte svulster er assosiert med bedre resultat etter behandling. Siden de HPV16-transformerte tumorcellene konstitutivt uttrykker de to HPV16-kodede E6- og E7-onkoproteinene, anses disse virale antigenene å være utmerkede mål for immunoterapeutiske vaksinestrategier som tar sikte på å forsterke den tumorspesifikke T-celleresponsen. Tidligere vaksinasjonsstudier viste at bruken av vår første generasjons HPV16 syntetiske lange peptidvaksine (HPV16-SLP) var trygg og svært immunogen hos pasienter med HPV-induserte ano-genitale lesjoner. Vaksinasjon av pasienter med livmorhalskreft (CxCa) resulterte også i induksjon av HPV16-spesifikke T-celleresponser, men arten og styrken til de induserte T-celleresponsene var ikke tilstrekkelig for regresjon av disse svulstene. Spesifikt ble det konkludert med at polariseringen av T-celleresponsen til Th1 (IFNγ-respons) ikke var optimal og en mye sterkere CD8+ T-cellerespons var nødvendig for klinisk effekt. Disse resultatene startet utviklingen av nye HPV16-vaksinasjonsstrategier som er i stand til å polarisere den induserte Th1-responsen og oppnå sterk CD8+ T-celle cytotoksisitet. En av disse utviklingene består i å konjugere to av HPV16 E6 SLP til Amplivant®, en syntetisk Toll-like receptor (TLR) 2-ligand. Disse to peptidene dekker de mest immundominante regionene i det overlappende HPV16-SLP-settet og inneholder både Th- og CTL-epitoper. Peptidkonjugert Amplivant® har blitt valgt fordi den er anerkjent for sin evne til å sterkt forbedre antigenpresentasjonen av dendrittiske celler (DC), forbedre T-celle-priming og forårsake overlegen induksjon av effektive anti-tumor CTL-responser i musetumormodeller, sammenlignet med en blanding av fri TLR-ligand og peptid. I prekliniske murine studier viste Amplivant®-konjugert SLP 10 til 100 ganger høyere bioaktivitet sammenlignet med ukonjugert SLP, når det gjelder induserte immunresponser. I tillegg kan kvantiteten og kvaliteten på humane T-celleresponser, og spesielt den HPV16-spesifikke CD8+ T-celleresponsen, hos kreftpasienter bli markant forbedret ved ex vivo stimulering med Amplivant®-konjugerte SLPer.