Inhibice imunitního kontrolního bodu v kombinaci s radiační terapií u pacientů s rakovinou pankreatu nebo rakovinou žlučových cest (CheckPAC)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas

  • Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta
  • Subjekty musí být ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie
• Histopatologické potvrzení adenokarcinomu pankreatu nebo BTC před vstupem do této studie NEBO histopatologické potvrzení karcinomu na základě klinických a radiologických charakteristik, které jsou spolu s patologií v souladu s diagnózou PC nebo BTC
• Musí být přítomen alespoň jeden měřitelný primární in situ (nebo lokálně recidivující) nebo metastatický nádor a podle názoru radiačního onkologa musí být vhodný pro RT, jak je plánováno v protokolu, a alespoň jeden další metastatický nádor, který nepodstoupí RT a který je měřitelný podle kritérií RECIST 1.1. Obě léze musí být přístupné pro obrazem řízenou perkutánní biopsii
• Neexistuje žádný horní limit pro počet dříve přijatých chemoterapeutických režimů. Pacienti museli podstoupit alespoň jednu linii předchozí systémové chemoterapie s gemcitabinem nebo režimy obsahujícími platinu pro neresekabilní a/nebo metastatické PC nebo BTC, u nichž selhala nebo je nesnášela.
• Věk > 18 let a starší
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Stav výkonnosti podle ECOG/WHO (PS) 0-1
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2 x 10⁹/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l
• Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 10⁹/l
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) (pacienti s Gilbertovým syndromem musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• AST/ALAT ≤ 3 x ULN (< 5 x ULN, pokud je známa metastáza v játrech)
• PP ≥ 40 nebo INR ≤ 1,5
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo CrCl ≥ 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat metodu(y) antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu. U teratogenního studovaného léku a/nebo pokud nejsou k dispozici dostatečné informace k posouzení teratogenity (nebyly provedeny předklinické studie), je vyžadována vysoce účinná metoda (metody) antikoncepce (míra selhání nižší než 1 % za rok). Jednotlivé metody antikoncepce a trvání by měly být stanoveny po konzultaci se zkoušejícím. WOCBP se musí řídit pokyny pro kontrolu porodnosti, když je poločas zkoušeného léku delší než 24 hodin, antikoncepce by měla pokračovat po dobu 30 dnů plus doba potřebná k tomu, aby zkoušený lék podstoupil pět poločasů. Poločas nivolumabu je až 25 dní a ipilimumabu 18 dní. WOCBP by proto měla používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
• WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem
• Ženy nesmí kojit
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Zkoušející zhodnotí metody antikoncepce a dobu, po kterou musí být antikoncepce dodržována. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí dodržovat pokyny pro antikoncepci, když je poločas zkoušeného léku delší než 24 hodin, antikoncepce by měla pokračovat po dobu 90 dnů plus doba potřebná k tomu, aby zkoušený lék podstoupil pět pololetí -žije. Poločas nivolumabu je až 25 dní a ipilimumabu 18 dní. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí pokračovat v antikoncepci po dobu 31 týdnů (90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů života) po poslední dávce hodnoceného léku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, stejně jako azoospermičtí muži nepotřebují antikoncepci
• Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený BIOPAC IRB/IEC a pacienti s BTC musí podepsat a datovat CHOCA v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta

Kritéria vyloučení:

• Maligní ascites, který je klinicky detekovatelný fyzikálním vyšetřením nebo je symptomatický. Důkaz radiografického ascitu, který není klinicky významný, nebude vylučovacím kritériem
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní bod cesty
• Žádná chemoterapie, radioterapie nebo větší chirurgický zákrok během posledních 2 týdnů před vstupem do studie
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, narušit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění
• Protože u nivolumabu nebo kombinací nivolumab/ipilimumab existuje potenciál pro jaterní toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab a ipilimumab
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

• Alergie a nežádoucí reakce na léky

  • Historie alergie na složky studovaného léku
  • Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• WOCBP, které jsou těhotné nebo kojící
• Ženy s pozitivním těhotenským testem při zařazení nebo před podáním studijního léku
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) po dobu [nejnižší minimum je 4 týdny nebo déle] po ukončení léčby a do 28 dnů před první dávkou podání nivolumabu . Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku