Immun-Checkpoint-Hemmung in Kombination mit Strahlentherapie bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Gallengangskrebs (CheckPAC)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung

  • Die Probanden müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind
  • Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten
• Histopathologische Bestätigung eines Pankreas-Adenokarzinoms oder BTC vor Eintritt in diese Studie ODER histopathologische Bestätigung eines Karzinoms im Rahmen klinischer und radiologischer Merkmale, die zusammen mit der Pathologie mit einer Diagnose von PC oder BTC übereinstimmen
• Mindestens ein messbarer primärer in-situ (oder lokal rezidivierender) oder metastasierender Tumor muss vorhanden sein und nach Ansicht des Radioonkologen für eine RT wie im Protokoll vorgesehen zugänglich sein, und mindestens ein zusätzlicher metastasierender Tumor, der keiner RT unterzogen wird und die nach den Kriterien von RECIST 1.1 messbar ist. Beide Läsionen müssen für eine bildgeführte perkutane Biopsie zugänglich sein
• Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der vorherigen erhaltenen Chemotherapien. Die Patienten müssen mindestens eine Linie einer vorherigen systemischen Chemotherapie mit Gemcitabin oder platinhaltigen Regimen für inoperables und/oder metastasierendes PC oder BTC erhalten haben und versagt haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer Linie haben
• Alter > 18 Jahre und älter
• Lebenserwartung über 3 Monate
• ECOG/WHO-Leistungsstatus (PS) 0-1
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Leukozytenzahl (WBC) ≥ 2 x 10⁹/L
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
• Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/l
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10⁹/L
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben)
• ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN (< 5 x ULN bei bekannter Lebermetastasierung)
• PP ≥ 40 oder INR ≤ 1,5
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder CrCl ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen Verhütungsmethoden wie im Protokoll angegeben anwenden. Für ein teratogenes Studienmedikament und/oder wenn keine ausreichenden Informationen zur Beurteilung der Teratogenität vorliegen (präklinische Studien wurden nicht durchgeführt), ist eine hochwirksame(n) Verhütungsmethode(n) (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) erforderlich. Die einzelnen Verhütungsmethoden und die Dauer sollten in Absprache mit dem Prüfarzt festgelegt werden. WOCBP muss die Anweisungen zur Empfängnisverhütung befolgen, wenn die Halbwertszeit des Prüfpräparats größer als 24 Stunden ist, sollte die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 30 Tagen plus die Zeit fortgesetzt werden, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünf Halbwertszeiten durchläuft. Die Halbwertszeit von Nivolumab und Ipilimumab beträgt bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. WOCBP sollte daher eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
• Bei WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen
• Frauen dürfen nicht stillen
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Anweisungen zur Empfängnisverhütung befolgen, wenn die Halbwertszeit des Prüfpräparats größer als 24 Stunden ist. Die Empfängnisverhütung sollte für einen Zeitraum von 90 Tagen plus der Zeit fortgesetzt werden, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünfeinhalb durchläuft -Leben. Die Halbwertszeit von Nivolumab und Ipilimumab beträgt bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Empfängnisverhütung für 31 Wochen (90 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung
• Die Probanden müssen eine von BIOPAC IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung unterschrieben und datiert haben, und Patienten mit BTC müssen eine CHOCA in Übereinstimmung mit den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind

Ausschlusskriterien:

• Maligner Aszites, der durch körperliche Untersuchung klinisch nachweisbar oder symptomatisch ist. Der Nachweis eines röntgenologischen Aszites, der klinisch nicht signifikant ist, ist kein Ausschlusskriterium
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf die Co-Stimulation oder den Checkpoint von T-Zellen abzielt Wege
• Keine Chemotherapie, Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb der letzten 2 Wochen vor Eintritt in die Studie
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie positiv auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Da bei Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatotoxizität bei Patienten, die mit Nivolumab- und Ipilimumab-haltigen Regimen behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden.

• Allergien und Nebenwirkungen

  • Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen
  • Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• WOCBP, die schwanger sind oder stillen
• Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest bei der Einschreibung oder vor der Verabreichung der Studienmedikation
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen behandelt wurden und es keinen Hinweis auf eine Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) für [das niedrigste Minimum beträgt 4 Wochen oder mehr] nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab gibt . Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein