Inibizione del checkpoint immunitario in combinazione con la radioterapia nei pazienti con carcinoma del pancreas o delle vie biliari (CheckPAC)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato

  • I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto
  • I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio
• Conferma istopatologica di adenocarcinoma pancreatico o BTC prima di entrare in questo studio OPPURE conferma istopatologica di carcinoma nel contesto di caratteristiche cliniche e radiologiche che, insieme alla patologia, sono coerenti con una diagnosi di PC o BTC
• Deve essere presente almeno un tumore primitivo misurabile in situ (o localmente ricorrente) o metastatico e, secondo l'opinione del radioterapista, essere suscettibile di RT come previsto nel protocollo e almeno un tumore metastatico aggiuntivo che non sarà sottoposto a RT e che è misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Entrambe le lesioni devono essere accessibili per la biopsia percutanea guidata da immagini
• Non esiste un limite massimo al numero di precedenti regimi chemioterapici ricevuti. I pazienti devono aver ricevuto e fallito o essere intolleranti ad almeno una linea di precedente chemioterapia sistemica con gemcitabina o regimi contenenti platino per PC o BTC non resecabili e/o metastatici
• Età > 18 anni e oltre
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Stato delle prestazioni ECOG/OMS (PS) 0-1
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2 x 10⁹/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
• Emoglobina ≥ 5,6 mmol/l
• Conta piastrinica ≥ 100 x 10⁹/L
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (i pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
• AST/ALAT ≤ 3 x ULN (< 5 x ULN se metastasi epatiche note)
• PP ≥ 40 o INR ≤ 1,5
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o CrCl ≥ 40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi come indicato dal protocollo. Per un farmaco in studio teratogeno e/o quando non ci sono informazioni sufficienti per valutare la teratogenicità (non sono stati condotti studi preclinici), è richiesto uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno). I singoli metodi di contraccezione e la durata devono essere determinati in consultazione con lo sperimentatore. Il WOCBP deve seguire le istruzioni per il controllo delle nascite quando l'emivita del farmaco sperimentale è superiore a 24 ore, la contraccezione deve essere continuata per un periodo di 30 giorni più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque emivite. L'emivita di nivolumab e ipilimumab è rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. Il WOCBP dovrebbe pertanto utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
• Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio di nivolumab
• Le donne non devono allattare
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Lo sperimentatore deve rivedere i metodi contraccettivi e il periodo di tempo in cui la contraccezione deve essere seguita. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono seguire le istruzioni per il controllo delle nascite quando l'emivita del farmaco sperimentale è superiore a 24 ore, la contraccezione deve essere continuata per un periodo di 90 giorni più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque metà -vive. L'emivita di nivolumab e ipilimumab è rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono continuare la contraccezione per 31 settimane (90 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè, che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione
• I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato da BIOPAC IRB/IEC e i pazienti con BTC devono aver firmato e datato un CHOCA in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto

Criteri di esclusione:

• Ascite maligna che è clinicamente rilevabile dall'esame fisico o è sintomatica. L'evidenza di ascite radiografica non clinicamente significativa non sarà un criterio di esclusione
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione o checkpoint delle cellule T percorsi
• - Nessuna chemioterapia, radioterapia o chirurgia maggiore nelle ultime 2 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• I pazienti devono essere esclusi se risultano positivi al test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Poiché esiste la possibilità di tossicità epatica con le combinazioni nivolumab o nivolumab/ipilimumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con regimi contenenti nivolumab e ipilimumab
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)

• Allergie e reazioni avverse ai farmaci

  • Storia di allergia per studiare i componenti della droga
  • Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• WOCBP che sono incinte o che allattano
• Donne con un test di gravidanza positivo all'arruolamento o prima della somministrazione del farmaco in studio
• I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per [il minimo minimo è di 4 settimane o più] dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab . Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio