Inhibition du point de contrôle immunitaire en association avec la radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer du pancréas ou d'un cancer des voies biliaires (CheckPAC)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé

  • Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet
  • Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude
• Confirmation histopathologique de l'adénocarcinome pancréatique ou du BTC avant d'entrer dans cette étude OU confirmation histopathologique du carcinome dans le cadre des caractéristiques cliniques et radiologiques qui, avec la pathologie, sont compatibles avec un diagnostic de PC ou de BTC
• Au moins une tumeur primaire mesurable in situ (ou localement récurrente) ou métastatique doit être présente et, de l'avis du radio-oncologue, se prêter à la RT comme prévu dans le protocole et au moins une tumeur métastatique supplémentaire qui ne subira pas de RT et qui est mesurable selon les critères RECIST 1.1. Les deux lésions doivent être accessibles pour une biopsie percutanée guidée par imagerie
• Il n'y a pas de limite supérieure au nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs reçus. Les patients doivent avoir reçu et échoué ou intolérance à au moins une ligne de chimiothérapie systémique antérieure avec de la gemcitabine ou des régimes contenant du platine pour PC ou BTC non résécable et/ou métastatique
• Âge > 18 ans et plus
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Statut de performance ECOG/OMS (PS) 0-1
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Numération des globules blancs (WBC) ≥ 2 x 10⁹/L
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
• Hémoglobine ≥ 5,6 mmol/l
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹/L
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
• ASAT/ALAT ≤ 3 x LSN (< 5 x LSN si métastase hépatique connue)
• PP ≥ 40 ou INR ≤ 1,5
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou CrCl ≥ 40 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault)
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser des méthodes de contraception comme indiqué par le protocole. Pour un médicament tératogène à l'étude et/ou lorsque les informations sont insuffisantes pour évaluer la tératogénicité (aucune étude préclinique n'a été réalisée), une ou plusieurs méthodes de contraception hautement efficaces (taux d'échec inférieur à 1 % par an) sont requises. Les méthodes individuelles de contraception et la durée doivent être déterminées en consultation avec l'investigateur. WOCBP doit suivre les instructions pour le contrôle des naissances lorsque la demi-vie du médicament expérimental est supérieure à 24 heures, la contraception doit être poursuivie pendant une période de 30 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. La demi-vie du nivolumab et de l'ipilimumab est de 25 jours et 18 jours, respectivement. Le WOCBP doit donc utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
• WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an. L'investigateur doit examiner les méthodes de contraception et la période pendant laquelle la contraception doit être suivie. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent suivre les instructions pour le contrôle des naissances lorsque la demi-vie du médicament expérimental est supérieure à 24 heures, la contraception doit être poursuivie pendant une période de 90 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. -des vies. La demi-vie du nivolumab et de l'ipilimumab est de 25 jours et 18 jours, respectivement. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant 31 semaines (90 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception
• Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par BIOPAC IRB/IEC et les patients atteints de BTC doivent avoir signé et daté un CHOCA conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet

Critère d'exclusion:

• Ascite maligne cliniquement détectable par examen physique ou symptomatique. La preuve d'une ascite radiographique qui n'est pas cliniquement significative ne sera pas un critère d'exclusion
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou le point de contrôle des lymphocytes T chemins
• Aucune chimiothérapie, radiothérapie ou chirurgie majeure au cours des 2 dernières semaines avant d'entrer dans l'étude
• Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir un protocole thérapeutique ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
• Les patients doivent être exclus s'ils sont positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Étant donné qu'il existe un risque de toxicité hépatique avec nivolumab ou les associations nivolumab/ipilimumab, les médicaments prédisposés à l'hépatoxicité doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par un régime contenant du nivolumab et de l'ipilimumab.
• Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.

• Allergies et effets indésirables des médicaments

  • Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• WOCBP qui sont enceintes ou qui allaitent
• Femmes avec un test de grossesse positif lors de l'inscription ou avant l'administration du médicament à l'étude
• Les patients sont exclus s'ils présentent des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles si les métastases ont été traitées et qu'il n'y a aucune preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant [le minimum le plus bas est de 4 semaines ou plus] après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab administration . Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude