Inhibición del punto de control inmunitario en combinación con radioterapia en pacientes con cáncer de páncreas o cáncer de las vías biliares (CheckPAC)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado

  • Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
  • Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
• Confirmación histopatológica de adenocarcinoma pancreático o BTC antes de ingresar a este estudio O confirmación histopatológica de carcinoma en el contexto de características clínicas y radiológicas que, junto con la patología, son compatibles con un diagnóstico de PC o BTC
• Al menos un tumor primario medible in situ (o localmente recurrente) o metastásico debe estar presente y, en opinión del oncólogo radioterapeuta, ser susceptible de RT según lo planeado en el protocolo y al menos un tumor metastásico adicional que no se someterá a RT y que sea medible según los criterios RECIST 1.1. Ambas lesiones deben ser accesibles para biopsia percutánea guiada por imágenes.
• No existe un límite superior en el número de regímenes de quimioterapia anteriores recibidos. Los pacientes deben haber recibido y fracasado o intolerancia a al menos una línea de quimioterapia sistémica previa con gemcitabina o regímenes que contienen platino para PC o BTC no resecable y/o metastásico
• Edad > 18 años y más
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Estado funcional ECOG/OMS (PS) 0-1
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2 x 10⁹/L
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L
• Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) (los pacientes con síndrome de Gilbert deben tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN (< 5 x ULN si se conoce metástasis hepática)
• PP ≥ 40 o INR ≤ 1,5
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o CrCl ≥ 40 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar métodos anticonceptivos como se indica en el protocolo. Para un fármaco de estudio teratogénico y/o cuando no hay información suficiente para evaluar la teratogenicidad (no se han realizado estudios preclínicos), se requieren métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de falla de menos del 1% por año). Los métodos individuales de anticoncepción y la duración deben determinarse en consulta con el investigador. WOCBP debe seguir las instrucciones para el control de la natalidad cuando la vida media del fármaco en investigación es superior a 24 horas, la anticoncepción debe continuarse durante un período de 30 días más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente cinco vidas medias. La vida media de nivolumab e ipilimumab es de hasta 25 y 18 días, respectivamente. Por lo tanto, WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
• WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab
• Las mujeres no deben estar amamantando
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1 % por año. El investigador revisará los métodos anticonceptivos y el período de tiempo durante el cual se debe seguir la anticoncepción. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben seguir las instrucciones para el control de la natalidad cuando la vida media del fármaco en investigación es mayor a 24 horas, la anticoncepción debe continuarse por un período de 90 días más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación se someta a cinco y media -vive. La vida media de nivolumab e ipilimumab es de hasta 25 y 18 días, respectivamente. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben continuar con la anticoncepción durante 31 semanas (90 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción
• Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por BIOPAC IRB/IEC y los pacientes con BTC deben haber firmado y fechado un CHOCA de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.

Criterio de exclusión:

• Ascitis maligna que es clínicamente detectable por examen físico o es sintomática. La evidencia de ascitis radiográfica que no sea clínicamente significativa no será un criterio de exclusión.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación o el punto de control de las células T caminos
• Sin quimioterapia, radioterapia o cirugía mayor en las últimas 2 semanas antes de ingresar al estudio
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Los pacientes deben ser excluidos si dan positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (sAg del VHB) o del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC), lo que indica una infección aguda o crónica.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Dado que existe la posibilidad de toxicidad hepática con nivolumab o combinaciones de nivolumab/ipilimumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab e ipilimumab.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

• Alergias y reacciones adversas a medicamentos

  • Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio
  • Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• WOCBP que están embarazadas o amamantando
• Mujeres con una prueba de embarazo positiva en el momento de la inscripción o antes de la administración del medicamento del estudio
• Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión por imágenes de resonancia magnética (IRM) durante [el mínimo más bajo es 4 semanas o más] después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab . Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.