Inibição do ponto de controle imunológico em combinação com radioterapia em pacientes com câncer pancreático ou câncer do trato biliar (CheckPAC)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado

  • Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/IEC, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do sujeito
  • Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo
• Confirmação histopatológica de adenocarcinoma pancreático ou BTC antes de entrar neste estudo OU confirmação histopatológica de carcinoma no contexto de características clínicas e radiológicas que, juntamente com a patologia, são consistentes com um diagnóstico de PC ou BTC
• Pelo menos um tumor primário mensurável in situ (ou localmente recorrente) ou metastático deve estar presente e, na opinião do oncologista de radiação, ser passível de RT conforme planejado no protocolo e pelo menos um tumor metastático adicional que não será submetido a RT e que seja mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. Ambas as lesões devem ser acessíveis para biópsia percutânea guiada por imagem
• Não há limite superior para o número de regimes de quimioterapia anteriores recebidos. Os pacientes devem ter recebido e falhado ou intolerância a pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica anterior com gencitabina ou esquemas contendo platina para PC irressecável e/ou metastático ou BTC
• Idade > 18 anos ou mais
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Estado de Desempenho ECOG/OMS (PS) 0-1
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2 x 10⁹/L
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
• Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (pacientes com Síndrome de Gilbert devem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• ASAT/ALAT ≤ 3 x LSN (< 5 x LSN se metástase hepática conhecida)
• PP ≥ 40 ou INR ≤ 1,5
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou CrCl ≥ 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) de contracepção conforme indicado pelo protocolo. Para um medicamento teratogênico em estudo e/ou quando não há informações suficientes para avaliar a teratogenicidade (estudos pré-clínicos não foram realizados), é necessário um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1% ao ano). Os métodos individuais de contracepção e duração devem ser determinados em consulta com o investigador. WOCBP deve seguir as instruções de controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento experimental for superior a 24 horas, a contracepção deve ser continuada por um período de 30 dias mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias-vidas. A meia-vida de nivolumab e ipilimumab é de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. O WOCBP deve, portanto, usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento em investigação.
• WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do nivolumab
• As mulheres não devem estar amamentando
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. O investigador deve revisar os métodos contraceptivos e o período de tempo em que a contracepção deve ser seguida. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem seguir as instruções de controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento experimental for superior a 24 horas, a contracepção deve ser continuada por um período de 90 dias mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias -vidas. A meia-vida de nivolumab e ipilimumab é de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por 31 semanas (90 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento sob investigação. Mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como homens azoospérmicos não requerem contracepção
• Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado por BIOPAC IRB/IEC e os pacientes com BTC devem ter assinado e datado um CHOCA de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do sujeito

Critério de exclusão:

• Ascite maligna que é clinicamente detectável por exame físico ou é sintomática. Evidência de ascite radiográfica que não é clinicamente significativa não será critério de exclusão
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação ou checkpoint de células T caminhos
• Sem quimioterapia, radioterapia ou cirurgia de grande porte nas últimas 2 semanas antes de entrar no estudo
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
• Os pacientes devem ser excluídos se apresentarem teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Como existe potencial para toxicidade hepática com nivolumab ou combinações de nivolumab/ipilimumab, os fármacos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser utilizados com precaução em doentes tratados com regimes contendo nivolumab e ipilimumab
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida

• Alergias e reações adversas a medicamentos

  • Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
  • História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• WOCBP que estão grávidas ou amamentando
• Mulheres com teste de gravidez positivo na inscrição ou antes da administração da medicação do estudo
• Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por [mínimo mínimo é de 4 semanas ou mais] após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração de nivolumab . Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo