Randomizované dvojitě slepé srovnání atosibanu u pacientů s RIF podstupujícími léčbu IVF

Pozadí a zdůvodnění S rychlým rozvojem technologie reprodukční medicíny se přenos embryí oplodněním in vitro (IVF-ET) a jeho příbuzné deriváty staly nejdůležitějšími prostředky pro léčbu neplodnosti. Míra těhotenství IVF-ET se zvýšila z počátečních 10 % na současných více než 50 %, ale příležitostně se vyskytlo opakované selhání implantace (RIF), což se stalo obtížným v této zmatené klinické praxi IVF-ET. V současnosti neexistuje jednotná definice RIF. Coughlan et al uvedli, že ženy mladší 40 let, které zažily alespoň 3 čerstvé nebo zmrazené menstruace a nedokázaly transplantovat 4 a více než 4 vysoce kvalitní embrya jako RIF v roce 2014 [1]. V současné době většina pacientek spontánně zahájila screening příčin a kontrolu, pokud se transplantace nepovede po transplantaci 2 kvalitních embryí. Ale implantace embrya je složitý proces, etiologii RIF lze zhruba shrnout jako embryonální faktory, děložní faktory, genetické faktory, imunologické faktory atd., symptomatická léčba podle různých příčin může zlepšit úspěšnost retransplantace systém [2]. Etiologii RIF však ve většině případů stále nelze vysvětlit [3].

V posledních letech přitahuje stále větší pozornost vliv děložní kontrakce na implantaci embrya. Studie ukázaly, že bez ohledu na přirozený menstruační cyklus nebo cyklus plodnosti, mírná kontrakce dělohy (UC) přispívá k implantaci embrya, ale nadměrná nebo silná UC bude mít negativní dopad na implantaci embrya a dokonce i na embrya, která mají být implantována do vejcovodu. trubice, cervikální nebo vaginální, a dokonce být propuštěn z dělohy [4-6].

Hladiny estrogenu v nadměrně fyziologickém stavu během procesu indukce ovulace IVF mohou indukovat produkci oxytocinu v buňkách endometria a nepřímo vést k syntéze a uvolňování prostaglandinu PGF2α, což vede ke zvýšené frekvenci děložních kontrakcí [7–9]. V roce 1998 Fanchin a kol. zjistili, že frekvence děložních kontrakcí asi u 30 % pacientek po transplantaci embryí byla vyšší než 5krát/min, což významně korelovalo s úspěšností nízké gravidity [5]. Následné studie potvrzené ultrazvukem ukázaly, že frekvence endometriálních kontrakcí vyvolaných cyklem indukce ovulace IVF[10] je 5-6krát větší než přirozený cyklus. Účinným opatřením ke zlepšení úspěšnosti otěhotnění IVF tedy může být kromě měkkého průběhu transplantačního procesu i snížení nadměrné kontrakce dělohy pomocí léků.

Atosiban je antagonista smíšeného receptoru pitresinu VIA a oxytocinu, soutěží s oxytocinovým receptorem umístěným na buněčných membránách děložního svalu, membráně plodu a deciduas s oxytocinem o inhibici kontrakce dělohy; současně inhibuje tvorbu oxytocinem indukovaného elementu PGF2 α děložní endometria prostaty, aby se zvýšila perfuze toku krve endometriem. Pierzynski et al poprvé aplikovali Atosiban do oblasti reprodukce v roce 2007, což výrazně snížilo frekvenci děložních kontrakcí u pacientky s RIF, která před transplantací embrya dárcovského oocytu sedmkrát neprovedla transplantaci, a úspěšně otěhotněla [11 ]. Tato zpráva okamžitě způsobila, že vědci zabývající se reprodukcí použili Atosiban v klinické studii asistované reprodukce in vitro. U běžné populace stále existují spory o tom, zda použít Atosiban během transplantace embrya [12–14]. Prospektivní a randomizovaná studie He Ye et al prokázala, že Atosiban může významně snížit oxytocin u pacientek s endometriózou a sérové ​​koncentrace PGF2 α, snížit frekvenci děložních kontrakcí a zlepšit rychlost implantace kvalitních blastocyst po léčbě zmrazením a rozmražením a klinické míra těhotenství [15]. V populaci RIF retrospektivní studie a prospektivní kohortové studie ukázaly, že použití nízkých dávek Atosibanu během IVF-ET může zvýšit míru implantace kvalitních embryí čerstvých a rozmražených a míru klinického těhotenství [16–18], což může zlepšit výsledky těhotenství u pacientů s RIF. Tyto studie však nebyly randomizované placebem kontrolované studie a jejich závěry je třeba ještě ověřit.

Atosiban je v současné době bezpečný a účinný tokolytický lék pro nekomplikované předčasně narozené pacienty, pacienti měli příležitostně zrychlený srdeční tep, nevolnost, zvracení, bolesti hlavy, závratě, návaly horka, úzkost, třes a další nežádoucí účinky. Randomizovaná a dvojitě zaslepená kontrolovaná studie ukázala, že nežádoucí účinky při aplikaci Atosibanu a placeba u matky a dítěte byly podobné, rozdíl nebyl statisticky významný [15]. Předklinické studie nezjistily, že by Atosiban měl jakoukoli toxicitu na motilitu lidských spermií nebo vývoj embryí u králíků [20]. Nenalezla literaturu, která by uváděla vrozené malformace plodu spojené s aplikací Atosibanu. Terapeutická dávka Atosibanu by proto měla být bezpečně použita při přenosu embryí.

Stručně řečeno, tato studie má v úmyslu provést prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou a kontrolovanou studii s cílem porovnat vliv Atosibanu a placeba na frekvenci děložních kontrakcí, perfuzi endometriálního průtoku krve, oxytocin a sérovou koncentraci PGF2α, rychlost implantace embrya a klinické těhotenství míru na populaci RIF po přenosu čerstvého embrya, aby se dále objasnil léčebný účinek Atosibanu při léčbě RIF a poskytl základ pro Atosiban pro aplikaci v populaci RIF založený na důkazech.