Uma Comparação Randomizada Duplo-Cego de Atosiban em Pacientes com RIF Submetidos a Tratamento de FIV

Antecedentes e Justificativa Com o rápido desenvolvimento da tecnologia da medicina reprodutiva, a transferência de embriões por fertilização in vitro (FIV-ET) e seus derivados relacionados tornaram-se o meio mais importante para o tratamento da infertilidade. A taxa de gravidez FIV-ET aumentou dos 10% iniciais para os atuais mais de 50%, mas a falha de implantação repetida (RIF) ocorreu ocasionalmente, o que se tornou uma dificuldade que confunde as práticas clínicas de FIV-ET. Atualmente, não existe uma definição uniforme de RIF. Coughlan et al chamou as mulheres com menos de 40 anos que experimentaram pelo menos 3 períodos frescos ou congelados e não conseguiram transplantar 4 e mais de 4 embriões de alta qualidade como RIF em 2014 [1]. Atualmente, a maioria dos pacientes iniciou a triagem e inspeção do motivo espontaneamente se o transplante falhar após o transplante de 2 embriões de alta qualidade. Mas a implantação do embrião é um processo complexo, a etiologia da RIF pode ser resumida como fatores embrionários, fatores uterinos, fatores genéticos, fatores imunológicos e assim por diante, o tratamento sintomático de acordo com diferentes causas pode melhorar a taxa de sucesso do retransplante sistema [2]. No entanto, na maioria dos casos, a etiologia da RIF ainda não pode ser explicada [3].

Nos últimos anos, a influência da contração uterina na implantação do embrião tem atraído cada vez mais atenção. Estudos demonstraram que, independentemente do ciclo menstrual natural ou do ciclo de fertilidade, a contração uterina (UC) moderada é propícia à implantação do embrião, mas a UC excessiva ou forte terá um impacto negativo na implantação do embrião e até mesmo nos embriões a serem implantados no falópio tubo, cervical ou vaginal, e até mesmo ser descarregado do útero [4-6].

Os níveis de estrogênio em estado excessivamente fisiológico durante o processo de indução da ovulação da FIV podem induzir a produção de ocitocina nas células endometriais, e indiretamente levar à síntese e liberação de prostaglandina PGF2α, resultando em aumento da frequência de contrações uterinas [7-9]. Em 1998, Fanchin et al. descobriram que a frequência de contração uterina de cerca de 30% das pacientes com transplante de embriões era superior a 5 vezes/min, o que foi significativamente correlacionado com a taxa de sucesso da gravidez baixa [5]. Os estudos de acompanhamento confirmados por ultrassom mostraram que a frequência da contração endometrial induzida pelo ciclo de indução da ovulação da fertilização in vitro [10] é 5-6 vezes do ciclo natural. Portanto, além da operação suave do processo de transplante, a redução da contração uterina excessiva por drogas pode ser uma medida eficaz para melhorar a taxa de sucesso da gravidez FIV.

Atosiban é o antagonista do receptor misto de pitressin VIA e ocitocina, compete o receptor de oxitocina localizado nas membranas das células musculares uterinas, membrana fetal e decíduas com a ocitocina para inibir a contração do útero; ao mesmo tempo, inibe a geração de elemento prostático endometrial uterino induzido por oxitocina PGF2 α para aumentar a perfusão do fluxo sanguíneo endometrial. Pierzynski et al aplicaram Atosiban pela primeira vez no campo da reprodução em 2007 pela primeira vez, o que fez com que a frequência de contrações uterinas de uma paciente com RIF que falhou no transplante por sete vezes antes do transplante de embrião de doação de ovócitos diminuiu significativamente e engravidou com sucesso [11 ]. Este relatório imediatamente fez com que os cientistas reprodutivos aplicassem o Atosiban ao estudo clínico da reprodução assistida in vitro. Para a população em geral, ainda há controvérsias sobre o uso de Atosiban durante o transplante de embriões [12-14]. O estudo prospectivo e randomizado de He Ye et al mostrou que o Atosiban pode reduzir significativamente a oxitocina de pacientes com endometriose e as concentrações séricas de PGF2 α, reduzir a frequência de contração uterina e melhorar a taxa de implantação de blastocisto de qualidade após o tratamento de congelamento-descongelamento e tratamento clínico taxa de gravidez [15]. Na população RIF, o estudo retrospectivo e os estudos de coorte prospectivos mostraram que o uso de doses baixas de Atosiban durante a fertilização in vitro pode aumentar a taxa de implantação de embriões frescos e descongelados de qualidade e a taxa de gravidez clínica [16-18], o que pode melhorar os resultados da gravidez em pacientes com FIR. Mas esses estudos não foram estudos randomizados controlados por placebo, e suas conclusões ainda precisam ser verificadas.

Atualmente, o atosiban é um medicamento tocolítico seguro e eficaz para pacientes prematuros não complicados, os pacientes apresentavam batimentos cardíacos acelerados, náuseas, vômitos, dor de cabeça, tontura, rubor, ansiedade, tremores e outros efeitos colaterais ocasionalmente. Ensaio controlado randomizado e duplo-cego mostrou que os efeitos colaterais com a aplicação de Atosiban e placebo na mãe e na criança foram semelhantes, a diferença não foi estatisticamente significativa [15]. Estudos pré-clínicos não revelaram que o Atosiban tenha qualquer toxicidade para a motilidade do esperma humano ou desenvolvimento de embriões em coelhos [20]. Não encontrou literaturas que relatassem as malformações congênitas fetais associadas à aplicação de Atosiban. Portanto, a dose terapêutica de Atosiban deve poder ser usada com segurança na transferência de embriões.

Em resumo, este estudo pretende realizar um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado para comparar a influência de Atosiban e placebo na frequência de contração uterina, perfusão do fluxo sanguíneo endometrial, ocitocina e concentração sérica de PGF2α, taxa de implantação embrionária e gravidez clínica taxa na população RIF após a transferência de embriões frescos, de modo a esclarecer ainda mais o efeito curativo do Atosiban no tratamento de RIF e fornecer base baseada em evidências para Atosiban para aplicação na população RIF.