Рандомизированное двойное слепое сравнение атозибана у пациентов с РИФ, проходящих лечение ЭКО

Предыстория и обоснование С быстрым развитием технологий репродуктивной медицины экстракорпоральное оплодотворение, перенос эмбрионов (ЭКО-ПЭ) и родственные ему производные стали важнейшим средством лечения бесплодия. Частота наступления беременности ЭКО-ЭТ увеличилась с первоначальных 10% до более чем 50% в настоящее время, но время от времени случались повторные неудачи имплантации (РИФ), что стало трудным, что озадачивало клиническую практику ЭКО-ЭТ. В настоящее время не существует единого определения RIF. Coughlan et al назвали RIF женщин моложе 40 лет, у которых было не менее 3 свежих или замороженных менструаций и которым не удалось пересадить 4 и более качественных эмбрионов в 2014 г. [1]. В настоящее время большинство пациентов спонтанно начинают скрининг и осмотр причины, если трансплантация не удается после пересадки 2 высококачественных эмбрионов. Но имплантация эмбриона является сложным процессом, этиологию RIF можно грубо суммировать как факторы эмбриона, факторы матки, генетические факторы, иммунологические факторы и т. д. Симптоматическое лечение в зависимости от различных причин может повысить вероятность успеха повторной трансплантации. система [2]. Однако в большинстве случаев этиология РИФ до сих пор не может быть объяснена [3].

В последние годы все большее внимание привлекает влияние сокращения матки на имплантацию эмбриона. Исследования показали, что независимо от того, является ли это естественным менструальным циклом или циклом фертильности, умеренное сокращение матки (UC) способствует имплантации эмбриона, но чрезмерное или сильное UC окажет негативное влияние на имплантацию эмбриона и даже на эмбрионы, которые будут имплантированы в фаллопиевы мышцы. трубный, цервикальный или вагинальный, и даже из матки [4-6].

Уровни эстрогена чрезмерно физиологического состояния в процессе индукции овуляции при ЭКО могут индуцировать выработку окситоцина в клетках эндометрия и косвенно приводить к синтезу и высвобождению простагландина PGF2α, что приводит к увеличению частоты сокращений матки [7-9]. В 1998 г. Fanchin и соавт. обнаружили, что частота сокращений матки примерно у 30% пациенток с трансплантацией эмбрионов была выше 5 раз/мин, что в значительной степени коррелировало с вероятностью успеха низкой беременности [5]. Последующие исследования, подтвержденные ультразвуковым исследованием, показали, что частота сокращений эндометрия, вызванных циклом индукции овуляции ЭКО [10], в 5-6 раз превышает частоту естественного цикла. Таким образом, в дополнение к мягкому ходу трансплантационного процесса, снижение чрезмерной сокращения матки лекарственными препаратами может быть эффективной мерой для повышения успешности ЭКО беременности.

Атозибан является антагонистом смешанного рецептора питрессина VIA и окситоцина, он конкурирует с окситоциновым рецептором, расположенным на мембранах мышечных клеток матки, плодной оболочки и децидуальной оболочки, с окситоцином за ингибирование сокращения матки; в то же время он ингибирует образование окситоцин-индуцированного элемента предстательной железы эндометрия матки PGF2 α, чтобы увеличить перфузию эндометриального кровотока. Pierzynski et al. впервые применили атозибан в области репродукции в 2007 г., что привело к значительному снижению частоты сокращений матки у пациентки с RIF, которой не удалось выполнить трансплантацию семь раз до трансплантации эмбриона с донорством ооцитов, и женщина успешно забеременела [11]. ]. Этот отчет немедленно побудил ученых-репродуктологов применить атозибан для клинических исследований вспомогательной репродукции in vitro. Для населения в целом до сих пор ведутся споры о целесообразности использования атозибана при трансплантации эмбрионов [12-14]. Проспективное и рандомизированное исследование He Ye et al. показало, что атозибан может значительно снижать уровень окситоцина у пациенток с эндометриозом и сывороточные концентрации PGF2 α, снижать частоту сокращений матки и повышать скорость имплантации качественных бластоцист после замораживания-оттаивания и клинического лечения. частота наступления беременности [15]. В популяции RIF ретроспективное исследование и проспективные когортные исследования показали, что использование низких доз атозибана во время ЭКО-ЭТ может увеличить частоту имплантации свежих и размороженных качественных эмбрионов и клиническую частоту наступления беременности [16-18], что может улучшить исходы беременности. у пациентов с РИФ. Но эти исследования не были рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями, и их выводы еще предстоит проверить.

В настоящее время атозибан является безопасным и эффективным токолитическим препаратом для неосложненных недоношенных пациентов, у которых иногда отмечались учащенное сердцебиение, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, приливы, беспокойство, тремор и другие побочные эффекты. Рандомизированное и двойное слепое контролируемое исследование показали, что побочные эффекты при применении атозибана и плацебо у матери и ребенка были схожими, разница не была статистически значимой [15]. Доклинические исследования не выявили какой-либо токсичности атозибана для подвижности сперматозоидов человека или развития эмбрионов у кроликов [20]. Не обнаружено литературы, в которой сообщалось бы о врожденных пороках развития плода, связанных с применением атозибана. Таким образом, терапевтическая доза атозибана должна быть безопасной для переноса эмбрионов.

Таким образом, это исследование предназначено для проведения проспективного, рандомизированного, двойного слепого и контролируемого исследования для сравнения влияния атозибана и плацебо на частоту сокращений матки, перфузию эндометриального кровотока, концентрацию окситоцина и PGF2α в сыворотке, скорость имплантации эмбриона и клиническую беременность. коэффициент на популяцию RIF после переноса свежих эмбрионов, чтобы дополнительно прояснить лечебный эффект атозибана при лечении RIF и обеспечить доказательную базу для применения атозибана в популяции RIF.