Un confronto randomizzato in doppio cieco di Atosiban in pazienti con RIF sottoposti a trattamento di fecondazione in vitro

Contesto e fondamento logico Con il rapido sviluppo della tecnologia della medicina della riproduzione, la fecondazione in vitro e il trasferimento di embrioni (IVF-ET) ei relativi derivati ​​sono diventati il ​​mezzo più importante per il trattamento dell'infertilità. Il tasso di gravidanza IVF-ET è aumentato dall'iniziale 10% all'attuale oltre il 50%, ma occasionalmente si sono verificati fallimenti ripetuti di impianto (RIF), il che è diventato un problema difficile che rende perplesse le pratiche cliniche IVF-ET. Al momento non esiste una definizione uniforme di RIF. Coughlan et al hanno definito RIF nel 2014 le donne di età inferiore ai 40 anni che hanno vissuto almeno 3 periodi freschi o congelati e non sono riuscite a trapiantare 4 e più di 4 embrioni di alta qualità [1]. Al momento, la maggior parte dei pazienti ha avviato spontaneamente il motivo dello screening e dell'ispezione se il trapianto fallisce dopo aver trapiantato 2 embrioni di alta qualità. Ma l'impianto dell'embrione è un processo complesso, l'eziologia della RIF può essere approssimativamente riassunta come fattori embrionali, fattori uterini, fattori genetici, fattori immunologici e così via, il trattamento sintomatico secondo diverse cause può migliorare il tasso di successo del nuovo trapianto sistema [2]. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, l'eziologia della RIF non può ancora essere spiegata [3].

Negli ultimi anni, l'influenza della contrazione uterina sull'impianto dell'embrione ha attirato sempre più attenzione. Gli studi hanno dimostrato che, indipendentemente dal ciclo mestruale naturale o dal ciclo di fertilità, una moderata contrazione uterina (CU) favorisce l'impianto dell'embrione, ma un'UC eccessiva o forte avrà un impatto negativo sull'impianto dell'embrione e persino sugli embrioni da impiantare nella falloppio tubo, cervicale o vaginale, e persino essere scaricato dall'utero [4-6].

I livelli di estrogeni eccessivamente fisiologici durante il processo di induzione dell'ovulazione della fecondazione in vitro possono indurre la produzione di ossitocina nelle cellule endometriali e, indirettamente, portare alla sintesi e al rilascio della prostaglandina PGF2α, con conseguente aumento della frequenza delle contrazioni uterine [7-9]. Nel 1998 Fanchin e coll. hanno scoperto che la frequenza della contrazione uterina di circa il 30% delle pazienti trapiantate di embrioni era superiore a 5 volte/min, che era significativamente correlata al tasso di successo della bassa gravidanza [5]. Gli studi di follow-up confermati dagli ultrasuoni hanno mostrato che la frequenza della contrazione endometriale indotta dal ciclo di induzione dell'ovulazione della fecondazione in vitro[10] è 5-6 volte il ciclo naturale. Pertanto, oltre al funzionamento morbido del processo di trapianto, la riduzione dell'eccessiva contrazione uterina da parte dei farmaci può essere una misura efficace per migliorare il tasso di successo della gravidanza IVF.

Atosiban è l'antagonista del recettore misto di pitressina VIA e ossitocina, compete con il recettore dell'ossitocina situato sulle membrane delle cellule muscolari uterine, sulla membrana fetale e sulle decidue con l'ossitocina per inibire la contrazione dell'utero; allo stesso tempo, inibisce la generazione dell'elemento prostatico endometriale uterino PGF2 α indotto dall'ossitocina per aumentare la perfusione del flusso sanguigno endometriale. Pierzynski et al. hanno applicato per la prima volta Atosiban nel campo della riproduzione nel 2007, il che ha ridotto significativamente la frequenza delle contrazioni uterine di una paziente con RIF che non è riuscita a trapiantare per sette volte prima che il trapianto di embrione donato di ovociti diminuisse in modo significativo e rimanesse incinta con successo [11 ]. Questo rapporto ha immediatamente indotto gli scienziati della riproduzione ad applicare Atosiban allo studio clinico della riproduzione assistita in vitro. Per la popolazione generale, ci sono ancora controversie sull'uso di Atosiban durante il trapianto di embrioni [12-14]. Lo studio prospettico e randomizzato di He Ye et al ha mostrato che Atosiban può ridurre significativamente l'ossitocina di pazienti con endometriosi e le concentrazioni sieriche di PGF2α, ridurre la frequenza delle contrazioni uterine e migliorare il tasso di impianto di blastocisti di qualità dopo il trattamento di congelamento-scongelamento e clinica tasso di gravidanza [15]. Nella popolazione RIF, lo studio retrospettivo e gli studi prospettici di coorte hanno dimostrato che l'uso di basse dosi di Atosiban durante la fecondazione in vitro può aumentare il tasso di impianto di embrioni di qualità freschi e scongelati e il tasso di gravidanza clinica [16-18], che può migliorare gli esiti della gravidanza nei pazienti con RIF. Ma questi studi non erano studi randomizzati controllati con placebo e le loro conclusioni devono ancora essere verificate.

Atosiban è attualmente un farmaco tocolitico sicuro ed efficace per i pazienti pretermine non complicati, i pazienti avevano battito cardiaco accelerato, nausea, vomito, mal di testa, vertigini, vampate di calore, ansia, tremore e altri effetti collaterali occasionalmente. Uno studio randomizzato e controllato in doppio cieco ha mostrato che gli effetti collaterali con l'applicazione di Atosiban e placebo nella madre e nel bambino erano simili, la differenza non era statisticamente significativa [15]. Gli studi preclinici non hanno rilevato che Atosiban abbia alcuna tossicità sulla motilità dello sperma umano o sullo sviluppo dell'embrione nei conigli [20]. Non ha trovato le letterature che riportano le malformazioni congenite fetali associate all'applicazione di Atosiban. Pertanto, la dose terapeutica di Atosiban dovrebbe poter essere utilizzata in sicurezza nel trasferimento di embrioni.

In sintesi, questo studio intende condurre uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco e controllato per confrontare l'influenza di Atosiban e del placebo sulla frequenza delle contrazioni uterine, sulla perfusione del flusso sanguigno endometriale, sull'ossitocina e sulla concentrazione sierica di PGF2α, sul tasso di impianto dell'embrione e sulla gravidanza clinica tasso sulla popolazione RIF dopo il trasferimento di embrioni freschi, in modo da chiarire ulteriormente l'effetto curativo di Atosiban nel trattamento della RIF e fornire una base basata sull'evidenza per l'applicazione di Atosiban nella popolazione RIF.