Randomizowane podwójnie ślepe porównanie atozybanu u pacjentów z RIF poddawanych leczeniu IVF

Tło i uzasadnienie Wraz z szybkim rozwojem technologii medycyny reprodukcyjnej, zapłodnienie in vitro embriotransferu (IVF-ET) i jego pochodne stały się najważniejszym sposobem leczenia niepłodności. Wskaźnik ciąż IVF-ET wzrósł z początkowych 10% do obecnych ponad 50%, ale sporadycznie występowało powtarzające się niepowodzenie implantacji (RIF), co stało się trudne i kłopotliwe w praktyce klinicznej IVF-ET. Obecnie nie ma jednolitej definicji RIF. Coughlan i wsp. nazwali RIF kobiety poniżej 40. roku życia, które doświadczyły co najmniej 3 świeżych lub zamrożonych miesiączek i nie przeszczepiły 4 i więcej niż 4 zarodków wysokiej jakości [1]. Obecnie większość pacjentów spontanicznie rozpoczęła badania przesiewowe i kontrolne, jeśli przeszczep się nie powiedzie po przeszczepieniu 2 zarodków wysokiej jakości. Ale implantacja zarodka jest złożonym procesem, etiologię RIF można z grubsza podsumować jako czynniki embrionalne, czynniki maciczne, czynniki genetyczne, czynniki immunologiczne itd., Leczenie objawowe według różnych przyczyn może poprawić wskaźnik powodzenia ponownego przeszczepu układ [2]. Jednak w większości przypadków nadal nie można wyjaśnić etiologii RIF [3].

W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się wpływowi skurczów macicy na implantację zarodka. Badania wykazały, że bez względu na naturalny cykl menstruacyjny lub cykl płodności, umiarkowane skurcze macicy (UC) sprzyjają implantacji zarodka, ale nadmierne lub silne UC będą miały negatywny wpływ na implantację zarodka, a nawet zarodki, które mają zostać wszczepione do jajowodu przez rurkę, szyjkę macicy lub pochwę, a nawet zostać wydalona z macicy [4-6].

Poziomy estrogenów w stanie nadmiernie fizjologicznym podczas procesu indukcji owulacji metodą IVF mogą indukować produkcję oksytocyny w komórkach endometrium, a pośrednio prowadzić do syntezy i uwalniania prostaglandyny PGF2α, co skutkuje zwiększoną częstością skurczów macicy [7-9]. W 1998 r. Fanchin i in. stwierdzili, że częstość skurczów macicy u około 30% pacjentek po przeszczepieniu zarodków była większa niż 5 razy/min, co było istotnie skorelowane ze wskaźnikiem powodzenia ciąży niskiej [5]. Badania kontrolne potwierdzone badaniem ultrasonograficznym wykazały, że częstość skurczów endometrium wywołanych cyklem indukcji owulacji IVF[10] jest 5-6 razy większa niż cykl naturalny. Dlatego też, oprócz łagodnej operacji przeszczepu, zmniejszenie nadmiernego skurczu macicy przez leki może być skutecznym sposobem na poprawę wskaźnika powodzenia ciąży IVF.

Atosiban jest antagonistą mieszanego receptora pitressyny VIA i oksytocyny, konkuruje z receptorem oksytocyny znajdującym się na błonach komórkowych mięśni macicy, błonie płodowej i liściach doczesnych z oksytocyną o hamowanie skurczów macicy; jednocześnie hamuje wytwarzanie indukowanego oksytocyną elementu endometrium prostaty PGF2 α w celu zwiększenia perfuzji przepływu krwi w endometrium. Pierzyński i wsp. po raz pierwszy zastosowali Atosiban w dziedzinie rozrodu w 2007 roku, co spowodowało, że częstość skurczów macicy pacjentki z RIF, u której siedmiokrotny nieudany przeszczep przed przeszczepem zarodka dawstwa oocytów znacznie się zmniejszyła i udało się zajść w ciążę [11 ]. Ten raport natychmiast skłonił naukowców zajmujących się reprodukcją do zastosowania Atosibanu w badaniach klinicznych wspomaganego rozrodu in vitro. W populacji ogólnej nadal toczą się spory dotyczące stosowania Atosibanu podczas przeszczepu zarodka [12-14]. Prospektywne i randomizowane badanie He Ye i wsp. wykazało, że Atosiban może znacznie zmniejszyć oksytocynę pacjentek z endometriozą i stężenie PGF2 α w surowicy, zmniejszyć częstość skurczów macicy i poprawić wskaźnik implantacji wysokiej jakości blastocysty po leczeniu zamrażaniem-rozmrażaniem i klinicznym wskaźnik ciąż [15]. W populacji RIF badanie retrospektywne i prospektywne badania kohortowe wykazały, że stosowanie małych dawek atozybanu podczas IVF-ET może zwiększyć wskaźnik implantacji świeżych i rozmrożonych wysokiej jakości zarodków oraz odsetek ciąż klinicznych [16-18], co może poprawić wyniki ciąży u pacjentów z RIF. Ale te badania nie były randomizowanymi badaniami kontrolowanymi placebo, a ich wnioski wciąż wymagają weryfikacji.

Atosiban jest obecnie bezpiecznym i skutecznym lekiem tokolitycznym dla niepowikłanych wcześniaków, u których sporadycznie występowało przyspieszone bicie serca, nudności, wymioty, ból głowy, zawroty głowy, uderzenia gorąca, niepokój, drżenie i inne działania niepożądane. Randomizowane i podwójnie ślepe badanie kontrolne wykazało, że działania niepożądane po zastosowaniu atosibanu i placebo u matki i dziecka były podobne, różnica nie była istotna statystycznie [15]. Badania przedkliniczne nie wykazały, że Atosiban ma jakąkolwiek toksyczność dla ruchliwości ludzkich plemników lub rozwoju zarodka u królików [20]. Nie znaleziono literatury opisującej wrodzone wady rozwojowe płodu związane ze stosowaniem atosibanu. Dlatego dawka terapeutyczna atozybanu powinna nadawać się do bezpiecznego stosowania w transferze zarodków.

Podsumowując, niniejsze badanie ma na celu przeprowadzenie prospektywnego, randomizowanego, podwójnie ślepego i kontrolowanego badania w celu porównania wpływu atozybanu i placebo na częstość skurczów macicy, perfuzję przepływu krwi w endometrium, stężenie oksytocyny i PGF2α w surowicy, wskaźnik implantacji zarodka i ciążę kliniczną na populację RIF po transferze świeżych zarodków, aby dokładniej wyjaśnić działanie lecznicze atosibanu w leczeniu RIF i zapewnić opartą na dowodach podstawę stosowania atosibanu w populacji RIF.