ACTOplus Met XR při léčbě pacientů s rakovinou dutiny ústní nebo orofaryngu stadia I-IV podstupující definitivní léčbu

Kritéria pro zařazení:

• Účastník má nově diagnostikovaný, histologicky potvrzený spinocelulární karcinom stadia I-IV nebo spinocelulární karcinom in situ dutiny ústní nebo orofaryngu a bude podstupovat definitivní chirurgickou, radioterapii nebo chemoradiační léčbu; pacienti, kteří NEJSOU kandidáty na lokalizovanou léčbu (chirurgii, ozařování nebo chemoradiaci) s kurativním záměrem (tj. pacienti se vzdálenými metastázami nebo kontraindikací k lokalizované léčbě), nejsou způsobilí NEBO
• Účastník má léze v ústní dutině nebo orofaryngu, která ještě nebyla biopsií, ale je vysoce podezřelá z rakoviny; (randomizace bude pozastavena, dokud nebude histologicky potvrzena přítomnost rakoviny a stanoven léčebný plán; pokud se přítomnost rakoviny nepotvrdí, bude účastník považován za selhání screeningu)

• Primární nádor účastníka je dostupný pro odběr 4 mm vzorků nádoru a přilehlé vizuálně normálně vypadající tkáně pro analýzu biomarkerů a účastník je ochoten nechat si tyto vzorky odebrat na začátku a na konci studijní návštěvy. (Protokol vyžaduje odběr čerstvé tkáně pro analýzu biomarkerů)

  • Pacienti, kteří ještě neprovedli diagnostickou biopsii:

    • Vzorky tkáně pro analýzu biomarkerů mohou být odebrány ve spojení s pacientovou standardní diagnostickou biopsií, ale až poté, co pacient podepíše informovaný souhlas a nebude stanoveno, že splňují všechna kritéria způsobilosti pro tento protokol s výjimkou normálního funkce orgánů a kostní dřeně, jak jsou definovány výsledky klinických laboratorních testů uvedenými pro toto kritérium. V této situaci, protože by pacient podstoupil biopsii bez ohledu na to, zda se této studie účastnil či nikoli, není nutné získat tyto výsledky před provedením biopsie. Před randomizací je však nutné potvrdit normální funkci orgánů a kostní dřeně.

    • Pacienti, u kterých je plánována přímá operační laryngoskopie s biopsií (DL biopsie) pro diagnostické účely, mohou být kandidáty pro tuto studii za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria:

      • Léze, která má být biopsií, je v anatomických hranicích orofaryngu (tj. nad epiglottidou).
      • Vzorky tkáně pro analýzu biomarkerů o požadované velikosti 4 mm lze získat jak z léze, tak z oblasti vizuálně normálně vypadající tkáně sousedící s lézí, ale vzdálené od ní 1 cm.

V této situaci bude randomizace pozastavena, dokud nebudou splněna následující kritéria:

• Je potvrzena normální funkce orgánů a kostní dřeně.
• Existuje histologické potvrzení spinocelulárního karcinomu.
• Bylo stanoveno, že chirurgická excize bude první linií standardní péče a vzorky tkáně na konci studie budou získány ve spojení s touto operací.

Protože tyto léze pacienta nejsou dostupné pro odběr vzorků tkáně na konci studie v prostředí ambulance, jediný způsob, jak tyto vzorky získat, je ve spojení se standardní péčí chirurgickou excizí léze. Pokud bude první linie léčby nechirurgická, bude pacient považován za selhání obrazovky. Za žádných okolností nebude DL biopsie použita pouze pro účely odběru vzorků tkáně pro analýzu biomarkerů.

• Pacienti, kteří již podstoupili diagnostickou biopsii:

  • Vzorky základní tkáně pro analýzu biomarkerů budou shromažďovány v prostředí ambulance jako postup „pouze pro výzkumné účely“. Vzorky nelze odebrat, dokud nebude stanoveno, že účastník splňuje všechna kritéria způsobilosti pro tento protokol.

• Konec odběru vzorků tkáně studie:

  • Pokud bude chirurgická excize první linií léčby pacienta, budou vzorky tkáně na konci studie pro analýzu biomarkerů odebrány společně s tímto chirurgickým zákrokem. Pokud se operace pacienta z jakéhokoli důvodu opozdí po 26. dni, mohou být vzorky tkáně na konci studie odebrány v prostředí ambulance.

  • Pokud první linií léčby pacienta nebude chirurgická excize, budou vzorky tkáně na konci studie pro analýzu biomarkerů odebrány v ambulanci před zahájením nechirurgické léčby.

    • Účastník je schopen dokončit minimálně 10 dní dávkování studijní látky před zahájením definitivní léčby rakoviny
    • U účastníka je naplánováno ukončení biopsie studie do 22 dnů od zahájení studie a do 52 dnů od návštěvy při screeningu studie; (pokud je u účastníka naplánována chirurgická excize nádoru a operace je z jakéhokoli důvodu odložena poté, co účastník začal užívat studijní látku, může být dávkování studijní látky prodlouženo až na maximálně 25 dní, aniž by byla ohrožena vyhodnotitelnost konce studijních biomarkerů)
    • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 nebo 1
    • Předpokládaná délka života je > 6 měsíců
    • Index tělesné hmotnosti (BMI) je >= 18,5
    • Hemoglobin >= 10 g/dl
    • Bílé krvinky >= 3 000/mikrolitr
    • Krevní destičky >= 100 000/mikrolitr
    • Celkový bilirubin =< 1,2 x ústavní horní hranice normálu

• S výjimkou kandidátů s diagnózou Gilbertovy choroby, kdy se celkový bilirubin může zvýšit až na 1,5násobek ústavní horní hranice normálu

  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 1,2 x institucionální horní hranice normálu
  • Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 1,2 x institucionální horní hranice normálu
  • Glukóza, sérum < 200 mg/dl
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 45 ml/min (pokud eGFR není zahrnuta ve zprávě z klinické laboratoře, lze použít kalkulačku kreatininu pro epidemiologii chronického onemocnění ledvin [CKD-EPI])
  • Účastník je schopen spolknout celou tabletu
  • Účastník je ochoten a schopen se zúčastnit po dobu trvání studie
  • Účastnice ve fertilním věku souhlasí s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální metoda, která byla nepřetržitě používána minimálně 3 měsíce před návštěvou při screeningu studie, bariérová metoda nebo abstinence) po dobu účasti ve studii. (Terapie pioglitazonem může u některých premenopauzálních žen s anovulací vést k ovulaci. Kromě toho nejsou známy účinky přípravku ACTOplus Met XR na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce. Pokud žena během účasti na této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého studijního lékaře.)

• Poznámka: Kvůli rizikům spojeným s hormonálními metodami antikoncepce by účastnice neměly zahajovat hormonální terapii za účelem splnění kritérií způsobilosti pro tento protokol.

  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastník dostal nebo bude dostávat nějakou formu léčby rakoviny před dokončením minimálně 10denního dávkování studijní látky; (biopsie se nepovažuje za formu léčby)
• Účastník má souběžnou diagnózu diabetu typu I nebo typu II, který je léčen inzulínem nebo perorálním antidiabetikem; (účastníci, jejichž diabetes typu II je kontrolován pouze dietou a/nebo cvičením, jsou způsobilí, pokud splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti)

• Účastník užil v posledních 3 měsících některý z následujících léků:

  • Thiazolidindion (např. pioglitazon [Actos] nebo rosiglitazon [Avandia]),
  • Biguanid (např. metformin [Glucophage, Glumetza, Fortamet, Riomet] nebo proguanil [Paludrine])
  • Kombinovaný lék obsahující jednu z výše uvedených látek (názvy značek: ACTOplus Met, Avandamet, Avandaryl, Duetact, Glucovance, Invokamet, Janumet, Jentadueto, Komboglyze, Metaglip, PrandiMet, Synjardy, Xigudo)
• Účastník v současné době užívá silný inhibitor CYP2C8 (např. gemfibrozil [Lopid])
• Účastník v současné době užívá enzymový induktor CYP2C8 (karbamazepin [Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol] kortizol [Hydrokortizon]; dexamethason [Decadron]; fenobarbital [Luminal Sodium]; fenytoin [Dilantin, Phenytoindo Novaplus] Phenyy; ]; rifampin [Rifadin, Rimactane]; rifapentin [Priftin]; sekobarbital [Seconal])
• Účastník v současné době užívá topiramát (Topamax) běžně používaný při epilepsii nebo k prevenci migrény nebo jiné inhibitory karboanhydrázy (např. zonisamid [Zonegran]; acetazolamid [Diamox Sequels]; nebo dichlorfenamid [Keveyis, Daranide])
• Účastník v současné době užívá kationtové léčivo nebo inhibitor vytlačování více léčiv a toxinů [MATE] (např. amilorid [Midamor]; cimetidin [Tagamet]; digoxin [Lanoxin, Digitek, Digox]; dolutegravir [Tivicay]; morfin [Roxanol, Duramorph, Kadian, MS Contin]; prokainamid [Pronestyl, Procanbid]; chinidin [Quinidex, Cardioquin, Quin-G, Quinora]; chinin [Qualaquin, Quinamm, Quiphile]; ranitidin [Zantac, Deprizine, Gabitidin]; ranolazin [Ranexa]; triamteren [Dyrenium)] trimethoprim [Proloprim, Trimpex, Primsol]; vankomycin [Vancocin, Vancoled]; nebo vandetanib [Calpresa])
• Účastníci berou dalšího vyšetřujícího agenta
• Účastník má v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ACTOplus Met XR
• Účastník má kontraindikaci k biopsii
• Účastníci s anamnézou městnavého srdečního selhání nebo funkčního stavu třídy III nebo IV New York Heart Association (NYHA) jsou vyloučeni.
• Účastník má v anamnéze onemocnění jater
• Účastník má > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) edém končetiny 1. stupně (5 – 10% nesrovnalosti mezi končetinami v objemu nebo obvodu v bodě největšího viditelného rozdílu; otok nebo zatemnění anatomické architektury při podrobné prohlídce)
• Účastník má v anamnéze hypoglykémii

• Účastník je aktivní alkoholik nebo konzumuje nadměrné množství alkoholu podle následujících definic:

  • Žena: Více než 3 nápoje v kterýkoli den nebo celkem více než sedm nápojů za týden

  • Muž: Více než 4 nápoje v kterýkoli den nebo celkem více než 14 nápojů za týden

    • 1 drink =

      • Pivo: 12 oz. (1 plechovka nebo láhev standardní velikosti)
      • Víno: 5 oz. (jedno standardní sklo)
      • Destiláty: 6 oz. (jeden míchaný nápoj nebo jeden 1,5 tekuté unce. výstřel)
• Účastník má v anamnéze makulární edém
• Účastník má v anamnéze rakovinu močového měchýře (včetně rakoviny močového měchýře in situ)
• Účastník měl v anamnéze invazivní rakovinu (jinou než nemelanomovou rakovinu kůže nebo rakovinu děložního čípku in situ) aktivní během 18 měsíců před návštěvou základní studie; (za způsobilé jsou považováni účastníci, kteří mají v anamnéze rakovinu, která byla kurativním způsobem léčena bez známek recidivy během 18 měsíců před návštěvou základní studie)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie

• Účastnice je těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět; (všechny účastnice ve fertilním věku bez ohledu na způsob antikoncepce musí mít na začátku negativní těhotenský test; za ženu ve fertilním věku se považuje hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo starší 55 let. s >= 2 roky amenorey)

  • Kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ACTOplus met XR