ACTOplus Met XR en el tratamiento de pacientes con cáncer de orofaringe o de cavidad oral en estadio I-IV que se someten a tratamiento definitivo

Criterios de inclusión:

• El participante tiene un carcinoma de células escamosas en estadio I-IV recientemente diagnosticado, confirmado histológicamente, o un carcinoma de células escamosas in situ de la cavidad oral o la orofaringe y se someterá a un tratamiento definitivo de cirugía, radioterapia o quimiorradiación; los pacientes que NO son candidatos para el tratamiento localizado (cirugía, radiación o quimiorradioterapia) con intención curativa (es decir, pacientes con metástasis a distancia o contraindicaciones para el tratamiento localizado) no son elegibles O
• El participante tiene una lesión en la cavidad oral o en la orofaringe que aún no se ha biopsiado pero es muy sospechosa de cáncer; (la aleatorización se suspenderá hasta que se confirme histológicamente la presencia de cáncer y se establezca un plan de tratamiento; si no se confirma la presencia de cáncer, se considerará que el participante falló en la prueba)

• Se puede acceder al tumor primario del participante para la recolección de muestras de 4 mm de tumor y tejido adyacente visualmente normal para el análisis de biomarcadores y el participante está dispuesto a que se recopilen estas muestras al inicio y al final de la visita del estudio. (El protocolo requiere la recolección de tejido fresco para el análisis de biomarcadores)

  • Pacientes que aún no han tenido una biopsia diagnóstica:

    • Las muestras de tejido para el análisis de biomarcadores se pueden recolectar junto con la biopsia diagnóstica estándar de atención del paciente, pero no hasta después de que el paciente haya firmado el consentimiento informado y se haya determinado que cumple con todos los criterios de elegibilidad para este protocolo con la excepción de normal. función de los órganos y la médula según lo definido por los resultados de las pruebas de laboratorio clínico enumerados para ese criterio. En esta situación, debido a que al paciente se le realizará una biopsia independientemente de si participa o no en este estudio, no es necesario obtener estos resultados antes de realizar la biopsia. Sin embargo, se requiere para confirmar la función normal del órgano y la médula antes de la aleatorización.

    • Los pacientes que están programados para una laringoscopia quirúrgica directa con biopsia (biopsia DL) con fines de diagnóstico pueden ser candidatos para este estudio siempre que se cumplan los siguientes criterios:

      • La lesión que se va a biopsiar se encuentra dentro de los límites anatómicos de la orofaringe (es decir, encima de la epiglotis).
      • Las muestras de tejido para el análisis de biomarcadores del tamaño requerido de 4 mm se pueden obtener tanto de la lesión como de un área de tejido de aspecto visualmente normal adyacente pero a 1 cm de distancia de la lesión.

En esta situación, la aleatorización se suspenderá hasta que se cumplan los siguientes criterios:

• Se confirma la función normal de los órganos y la médula.
• Hay confirmación histológica de carcinoma de células escamosas.
• Se ha determinado que la extirpación quirúrgica será el tratamiento estándar de atención de primera línea y las muestras de tejido del final del estudio se obtendrán junto con esa cirugía.

Debido a que las lesiones de estos pacientes no son accesibles para la recolección de muestras de tejido al final del estudio en el entorno de la clínica para pacientes ambulatorios, la única forma de obtener esas muestras es junto con la escisión quirúrgica estándar de atención de la lesión. Si la primera línea de tratamiento no será quirúrgica, se considerará que el paciente ha fallado en la detección. Bajo ninguna circunstancia se utilizará la biopsia de DL con el único propósito de recolectar muestras de tejido para el análisis de biomarcadores.

• Pacientes que ya han tenido una biopsia diagnóstica:

  • Las muestras de tejido de referencia para el análisis de biomarcadores se recolectarán en el entorno de la clínica para pacientes ambulatorios como un procedimiento "únicamente con fines de investigación". Las muestras no se pueden recolectar hasta que se haya determinado que el participante cumple con todos los criterios de elegibilidad para este protocolo.

• Recolección de muestras de tejido al final del estudio:

  • Si la escisión quirúrgica será el tratamiento de primera línea del paciente, las muestras de tejido del final del estudio para el análisis de biomarcadores se recolectarán junto con esa cirugía. Si, por algún motivo, la cirugía del paciente se retrasa más allá del día 26, las muestras de tejido del final del estudio se pueden recolectar en el entorno de la clínica para pacientes ambulatorios.

  • Si la primera línea de tratamiento del paciente no será la escisión quirúrgica, las muestras de tejido del final del estudio para el análisis de biomarcadores se recolectarán en el entorno de la clínica para pacientes ambulatorios antes del inicio del tratamiento no quirúrgico.

    • El participante puede completar un mínimo de 10 días de dosificación del agente del estudio antes del inicio del tratamiento definitivo para su cáncer.
    • El participante está programado para una biopsia al final del estudio dentro de los 22 días posteriores al inicio del agente del estudio y dentro de los 52 días posteriores a su visita de selección del estudio; (si el participante está programado para la extirpación quirúrgica del tumor y la cirugía se retrasa por cualquier motivo después de que el participante haya comenzado a tomar el agente del estudio, la dosificación del agente del estudio puede extenderse hasta un máximo de 25 días sin comprometer la evaluabilidad del final de biomarcadores de estudio)
    • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = 0 o 1
    • La esperanza de vida es > 6 meses
    • El índice de masa corporal (IMC) es >= 18,5
    • Hemoglobina >= 10 g/dl
    • Glóbulos blancos >= 3.000/microlitro
    • Plaquetas >= 100.000/microlitro
    • Bilirrubina total =< 1,2 x límite superior institucional de la normalidad

• Con la excepción de los candidatos con diagnóstico de enfermedad de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina total puede extenderse hasta 1,5 veces el límite superior normal institucional

  • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) = < 1,2 x límite superior institucional de la normalidad
  • Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 1,2 x límite superior institucional de la normalidad
  • Glucosa, suero < 200 mg/dL
  • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 45 ml/min (si la TFGe no está incluida en el informe del laboratorio clínico, se puede usar la calculadora de creatinina de la epidemiología de la enfermedad renal crónica [CKD-EPI])
  • El participante es capaz de tragar una tableta entera.
  • El participante está dispuesto y es capaz de participar durante la duración del estudio.
  • La participante en edad fértil acepta usar un método anticonceptivo adecuado (un método hormonal que se haya usado continuamente durante un mínimo de 3 meses antes de la visita de selección del estudio, un método de barrera o abstinencia) durante la duración de su participación en el estudio. (La terapia con pioglitazona puede provocar la ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias. Además, se desconocen los efectos de ACTOplus Met XR en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico del estudio de inmediato).

• Nota: Debido a los riesgos asociados con los métodos hormonales de control de la natalidad, los participantes no deben comenzar la terapia hormonal con el fin de cumplir con los criterios de elegibilidad para este protocolo.

  • Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• El participante ha recibido o recibirá algún tipo de tratamiento para su cáncer antes de completar un mínimo de 10 días de dosificación del agente del estudio; (una biopsia no se considera una forma de tratamiento)
• El participante tiene un diagnóstico concurrente de diabetes tipo I o tipo II que está siendo tratado con insulina o un agente antidiabético oral; (los participantes cuya diabetes tipo II se controle solo con dieta y/o ejercicio son elegibles siempre que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad)

• El participante ha tomado alguno de los siguientes medicamentos en los últimos 3 meses:

  • Una tiazolidinediona (p. pioglitazona [Actos] o rosiglitazona [Avandia]),
  • Una biguanida (por ej. metformina [Glucophage, Glumetza, Fortamet, Riomet] o proguanil [Paludrine])
  • Un medicamento combinado que contiene uno de los agentes anteriores (los nombres comerciales incluyen: ACTOplus Met, Avandamet, Avandaryl, Duetact, Glucovance, Invokamet, Janumet, Jentadueto, Komboglyze, Metaglip, PrandiMet, Synjardy, Xigudo)
• El participante está tomando actualmente un inhibidor potente de CYP2C8 (p. gemfibrozilo [Lopid])
• El participante actualmente está tomando un inductor enzimático de CYP2C8 (carbamazepina [Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol], cortisol [Hydrocortisone], dexametasona [Decadron], fenobarbital [Luminal Sodium], fenitoína [Dilantin, Phenytek, Novaplus Phenytoin Sodium], primidona [Mysoline ]; rifampicina [Rifadin, Rimactane]; rifapentina [Priftin]; secobarbital [Seconal])
• El participante actualmente está tomando topiramato (Topamax), que se usa comúnmente en la epilepsia o para prevenir las migrañas u otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. zonisamida [Zonegran]; acetazolamida [Diamox Sequels]; o diclorfenamida [Keveyis, Daranide])
• El participante está tomando actualmente un fármaco catiónico o un inhibidor de la extrusión de toxinas y fármacos múltiples [MATE] (p. amilorida [Midamor]; cimetidina [Tagamet]; digoxina [Lanoxin, Digitek, Digox]; dolutegravir [Tivicay]; morfina [Roxanol, Duramorph, Kadian, MS Contin]; procainamida [Pronestyl, Procanbid]; quinidina [Quinidex, Cardioquin, Quin-G, Quinora]; quinina [Qualaquin, Quinamm, Quiphile]; ranitidina [Zantac, Deprizine, Gabitidina]; ranolazina [Ranexa]; triamtereno [Dyrenium)] trimetoprima [Proloprim, Trimpex, Primsol]; vancomicina [Vancocin, Vancoled]; o vandetanib [Calpresa])
• Los participantes están tomando otro agente en investigación.
• El participante tiene antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ACTOplus Met XR
• El participante tiene una contraindicación para la biopsia.
• Se excluyen los participantes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva o estado funcional clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
• El participante tiene antecedentes de enfermedad hepática.
• El participante tiene > Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) grado 1 de edema en las extremidades (5 - 10 % de discrepancia entre las extremidades en volumen o circunferencia en el punto de mayor diferencia visible; hinchazón u oscurecimiento de la arquitectura anatómica en una inspección minuciosa)
• El participante tiene antecedentes de hipoglucemia.

• El participante es un alcohólico activo o consume cantidades excesivas de alcohol según las siguientes definiciones:

  • Mujer: más de 3 tragos en cualquier día o un total de más de siete tragos en una semana

  • Hombre: más de 4 tragos en cualquier día o un total de más de 14 tragos en una semana

    • 1 bebida =

      • Cerveza: 12 oz. (1 lata o botella de tamaño estándar)
      • Vino: 5 oz. (un vaso estándar)
      • Licores: 6 oz. (una bebida mezclada o una bebida de 1.5 oz. disparo)
• El participante tiene antecedentes de edema macular
• El participante tiene antecedentes de cáncer de vejiga (incluido el cáncer de vejiga in situ)
• El participante tiene antecedentes de cáncer invasivo (que no sea cáncer de piel no melanoma o cáncer de cuello uterino in situ) activo dentro de los 18 meses anteriores a la visita del estudio de referencia; (se consideran elegibles los participantes que tienen antecedentes de cáncer que recibió un tratamiento curativo sin evidencia de recurrencia en los 18 meses anteriores a la visita del estudio inicial)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• La participante está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada; (todas las participantes en edad fértil, independientemente del método de control de la natalidad, deben tener una prueba de embarazo negativa al inicio del estudio; se considera que una mujer no está en edad fértil si se ha sometido a una histerectomía, una ovariectomía bilateral o si tiene más de 55 años) con >= 2 años de amenorrea)

  • Se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ACTOplus met XR