ACTOplus Met XR vid behandling av patienter med stadium I-IV munhåla eller orofarynxcancer som genomgår definitiv behandling

Inklusionskriterier:

• Deltagaren har ett nydiagnostiserat, histologiskt bekräftat, stadium I-IV skivepitelcancer eller skivepitelcancer in situ i munhålan eller orofarynx och kommer att genomgå definitiv kirurgisk, strålbehandling eller kemoradiationsbehandling; patienter som INTE är kandidater för lokaliserad behandling (kirurgi, strålning eller kemoradiation) med kurativ avsikt (dvs. patienter med fjärrmetastaser eller kontraindikation för lokaliserad behandling) är inte berättigade ELLER
• Deltagaren har en lesion i munhålan eller orofarynx som ännu inte är biopsierad men som är mycket misstänkt för cancer; (randomisering kommer att pausas tills förekomsten av cancer är histologiskt bekräftad och en behandlingsplan upprättats; om förekomsten av cancer inte bekräftas kommer deltagaren att betraktas som ett skärmfel)

• Deltagarens primära tumör är tillgänglig för insamling av 4 mm prover av tumör och intilliggande visuellt normal vävnad för biomarköranalys och deltagaren är villig att få dessa prover samlade vid baslinjen och i slutet av studiebesöket. (Protokollet kräver insamling av färsk vävnad för biomarköranalys)

  • Patienter som ännu inte har genomgått en diagnostisk biopsi:

    • Vävnadsprover för biomarköranalys kan samlas in i samband med patientens diagnostiska biopsi av standardvård men inte förrän efter att patienten har undertecknat informerat samtycke och det har fastställts att de uppfyller alla behörighetskriterier för detta protokoll med undantag för normala organ- och märgfunktion enligt definitionen av de kliniska laboratorietestresultaten som anges för det kriteriet. I denna situation, eftersom patienten skulle ha en biopsi oavsett om de deltog i denna studie eller inte, är det inte nödvändigt att få dessa resultat innan biopsi utförs. Det är dock nödvändigt att bekräfta normal organ- och märgfunktion innan randomisering.

    • Patienter som är schemalagda för en direkt operativ laryngoskopi med biopsi (DL-biopsi) för diagnostiska ändamål kan vara kandidater för denna studie förutsatt att följande kriterier är uppfyllda:

      • Lesionen som ska biopsieras ligger inom orofarynxens anatomiska gränser (dvs. ovanför epiglottis).
      • Vävnadsprover för biomarköranalys av den erforderliga storleken på 4 mm kan erhållas från både lesionen och ett område med visuellt normal vävnad intill men 1 cm avstånd från lesionen.

I den här situationen kommer randomiseringen att hållas på is tills följande kriterier är uppfyllda:

• Normal organ- och märgfunktion bekräftas.
• Det finns histologisk bekräftelse på skivepitelcancer.
• Det har fastställts att kirurgisk excision kommer att vara den första linjens standardbehandling och vävnadsprover i slutet av studien kommer att tas i samband med den operationen.

Eftersom dessa patients lesioner inte är tillgängliga för insamling av vävnadsprover i slutet av studien i poliklinikmiljön, är det enda sättet att erhålla dessa prover i samband med standardvården kirurgisk excision av lesionen. Om den första behandlingen kommer att vara icke-kirurgisk kommer patienten att betraktas som ett skärmfel. Under inga omständigheter kommer DL-biopsi att användas endast för att samla in vävnadsprover för biomarköranalys.

• Patienter som redan har genomgått en diagnostisk biopsi:

  • Baslinjevävnadsprover för biomarköranalys kommer att samlas in på polikliniken som en procedur "endast för forskningsändamål". Proverna får inte samlas in förrän det har fastställts att deltagaren uppfyller alla behörighetskriterier för detta protokoll.

• Insamling av vävnadsprov i slutet av studien:

  • Om kirurgisk excision kommer att vara patientens förstahandsbehandling, kommer slutet av studiens vävnadsprover för biomarköranalys att samlas in i samband med den operationen. Om, av någon anledning, patientens operation försenas efter dag 26, kan vävnadsprover i slutet av studien samlas in på polikliniken.

  • Om patientens första behandlingslinje inte kommer att vara kirurgisk excision, kommer slutet av studiens vävnadsprover för biomarköranalys att samlas in på polikliniken innan den icke-kirurgiska behandlingen påbörjas.

    • Deltagaren kan slutföra minst 10 dagars dosering av studiemedel innan den definitiva behandlingen för sin cancer påbörjas
    • Deltagaren är schemalagd för en avslutad studiebiopsi inom 22 dagar efter att studieagenten startade och inom 52 dagar efter sitt studiescreeningbesök; (om deltagaren är schemalagd för kirurgisk excision av tumören och operationen av någon anledning försenas efter att deltagaren har börjat ta studiemedlet, kan doseringen av studiemedlet förlängas upp till maximalt 25 dagar utan att äventyra utvärderingsbarheten av slutet av studiebiomarkörer)
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus = 0 eller 1
    • Förväntad livslängd är > 6 månader
    • Body mass index (BMI) är >= 18,5
    • Hemoglobin >= 10 g/dl
    • Vita blodkroppar >= 3 000/mikroliter
    • Blodplättar >= 100 000/mikroliter
    • Totalt bilirubin =< 1,2 x institutionell övre normalgräns

• Med undantag för kandidater med diagnosen Gilberts sjukdom, i vilket fall det totala bilirubinet kan sträcka sig upp till 1,5 x institutionell övre normalgräns

  • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) =< 1,2 x institutionell övre normalgräns
  • Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 1,2 x institutionell övre normalgräns
  • Glukos, serum < 200 mg/dL
  • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) > 45 ml/min (om eGFR inte ingår i den kliniska labbrapporten kan kreatininräknaren för kronisk njursjukdom epidemiologi [CKD-EPI] användas)
  • Deltagaren kan svälja en tablett hel
  • Deltagaren är villig och kan delta under hela studien
  • Deltagaren i fertil ålder samtycker till att använda adekvat preventivmedel (en hormonell metod som har använts kontinuerligt i minst 3 månader före studiebesöket, en barriärmetod eller avhållsamhet) under hela studiedeltagandet. (Behandling med pioglitazon kan resultera i ägglossning hos vissa premenopausala anovulatoriska kvinnor. Dessutom är effekterna av ACTOplus Met XR på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen okända. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, bör hon omedelbart informera sin studieläkare.)

• Obs: På grund av riskerna förknippade med hormonella preventivmetoder bör deltagarna inte påbörja hormonbehandling i syfte att uppfylla behörighetskriterierna för detta protokoll.

  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagaren har fått eller kommer att få någon form av behandling för sin cancer innan han slutfört minst 10 dagars dosering av studiemedel; (en biopsi anses inte vara en form av behandling)
• Deltagaren har en samtidig diagnos av typ I- eller typ II-diabetes som behandlas med insulin eller ett oralt antidiabetiskt medel; (deltagare vars typ II-diabetes kontrolleras med enbart kost och/eller träning är berättigade förutsatt att de uppfyller alla andra behörighetskriterier)

• Deltagaren har tagit någon av följande mediciner under de senaste 3 månaderna:

  • En tiazolidindion (t.ex. pioglitazon [Actos] eller rosiglitazon [Avandia]),
  • En biguanid (t.ex. metformin [Glucophage, Glumetza, Fortamet, Riomet] eller proguanil [Paludrine])
  • Ett kombinationsläkemedel som innehåller ett av medlen ovan (varumärken inkluderar: ACTOplus Met, Avandamet, Avandaryl, Duetact, Glucovance, Invokamet, Janumet, Jentadueto, Komboglyze, Metaglip, PrandiMet, Synjardy, Xigudo)
• Deltagaren tar för närvarande en stark CYP2C8-hämmare (t.ex. gemfibrozil [Lopid])
• Deltagaren tar för närvarande en enzyminducerare av CYP2C8 (karbamazepin [Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol] kortisol [Hydrokortison]; dexametason [Dekadron]; fenobarbital [Luminal Sodium]; fenytoin [Dilantin, Phenytek Novidium, Phenytek Novidium, Phenytek; ]; rifampin [Rifadin, Rimactane]; rifapentin [Priftin]; secobarbital [Seconal])
• Deltagaren tar för närvarande topiramat (Topamax) som vanligtvis används vid epilepsi eller för att förhindra migrän eller andra kolsyraanhydrashämmare (t.ex. zonisamid [Zonegran]; acetazolamid [Diamox Sequels]; eller diklorfenamid [Keveyis, Daranide])
• Deltagaren tar för närvarande ett katjoniskt läkemedel eller multidrug och toxin extrusion [MATE]-hämmare (t.ex. amilorid [Midamor]; cimetidin [Tagamet]; digoxin [Lanoxin, Digitek, Digox]; dolutegravir [Tivicay]; morfin [Roxanol, Duramorph, Kadian, MS Contin]; prokainamid [Pronestyl, Procanbid]; kinidin [Quinidex, Cardioquin, Quin-G, Quinora]; kinin [Qualaquin, Quinamm, Quiphile]; ranitidin [Zantac, Deprizine, Gabitidine]; ranolazin [Ranexa]; triamteren [Dyrenium)] trimetoprim [Proloprim, Trimpex, Primsol]; vankomycin [Vancocin, Vancoled]; eller vandetanib [Calpresa])
• Deltagarna tar en annan undersökningsagent
• Deltagaren har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ACTOplus Met XR
• Deltagaren har en kontraindikation för biopsi
• Deltagare med en historia av kronisk hjärtsvikt eller New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV funktionsstatus exkluderas
• Deltagaren har en historia av leversjukdom
• Deltagaren har > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 extremitetsödem (5 - 10 % avvikelse mellan extremiteterna i volym eller omkrets vid punkten med största synliga skillnad; svullnad eller obskurering av anatomisk arkitektur vid noggrann inspektion)
• Deltagaren har en historia av hypoglykemi

• Deltagaren är en aktiv alkoholist eller konsumerar för stora mängder alkohol enligt följande definitioner:

  • Kvinna: Mer än 3 drinkar på en dag eller totalt mer än sju drinkar under en vecka

  • Man: Mer än 4 drinkar på en dag eller totalt mer än 14 drinkar under en vecka

    • 1 drink =

      • Öl: 12 oz. (1 burk eller flaska i standardstorlek)
      • Vin: 5 oz. (ett standardglas)
      • Sprit: 6 oz. (en blandad dryck eller en 1,5 fluid oz. skott)
• Deltagaren har en historia av makulaödem
• Deltagaren har en historia av blåscancer (inklusive in situ blåscancer)
• Deltagaren har en historia av invasiv cancer (annat än icke-melanom hudcancer eller livmoderhalscancer in situ) aktiv inom 18 månader före studiebesöket vid baslinjen; (deltagare som har en historia av cancer som behandlats botande utan tecken på återfall under de 18 månaderna före studiebesöket anses vara berättigade)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Deltagaren är gravid, ammar eller planerar att bli gravid; (alla fertila deltagare oavsett metod för preventivmedel måste ha ett negativt graviditetstest vid baslinjen; en kvinna anses inte vara i fertil ålder om hon har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller om hon är > 55 år gammal med >= 2 år av amenorré)

  • Amning ska avbrytas om mamman behandlas med ACTOplus met XR