ACTOplus Met XR в лечении пациентов с раком полости рта или ротоглотки стадии I-IV, проходящих радикальное лечение

Критерии включения:

• У участника недавно диагностирована гистологически подтвержденная плоскоклеточная карцинома I-IV стадии или плоскоклеточная карцинома in situ полости рта или ротоглотки, и он будет проходить окончательное хирургическое, лучевое или химиолучевое лечение; пациенты, которые НЕ являются кандидатами на локальное лечение (хирургическое, лучевое или химиолучевое) с лечебной целью (т. е. пациенты с отдаленными метастазами или противопоказаниями к локальному лечению), не подходят ИЛИ
• У участника есть поражение ротовой полости или ротоглотки, которое еще не подверглось биопсии, но очень подозрительно на рак; (рандомизация будет приостановлена ​​до тех пор, пока наличие рака не будет подтверждено гистологически и не будет разработан план лечения; если наличие рака не будет подтверждено, участник будет считаться не прошедшим скрининг)

• Первичная опухоль участника доступна для сбора 4-миллиметровых образцов опухоли и прилегающей визуально нормальной ткани для анализа биомаркеров, и участник желает, чтобы эти образцы были собраны на исходном уровне и в конце исследовательского визита. (Протокол требует сбора свежей ткани для анализа биомаркеров)

  • Пациенты, которым еще не делали диагностическую биопсию:

    • Образцы тканей для анализа биомаркеров могут быть собраны в сочетании со стандартной диагностической биопсией пациента, но только после того, как пациент подписал информированное согласие и было установлено, что они соответствуют всем критериям приемлемости для этого протокола, за исключением нормального состояния. орган и костный мозг функционируют в соответствии с результатами клинических лабораторных испытаний, перечисленных для этого критерия. В этой ситуации, поскольку у пациента будет биопсия независимо от того, участвовали ли они в этом исследовании или нет, не требуется получать эти результаты до проведения биопсии. Однако перед рандомизацией необходимо подтвердить нормальную функцию органов и костного мозга.

    • Пациенты, которым запланирована прямая оперативная ларингоскопия с биопсией (DL-биопсия) в диагностических целях, могут быть кандидатами на это исследование при соблюдении следующих критериев:

      • Поражение, подлежащее биопсии, находится в пределах анатомических границ ротоглотки (т. выше надгортанника).
      • Образцы ткани для анализа биомаркеров необходимого размера 4 мм могут быть получены как из очага поражения, так и из области визуально нормальной ткани, прилегающей к очагу поражения, но на расстоянии 1 см от него.

В этом случае рандомизация будет приостановлена ​​до тех пор, пока не будут выполнены следующие критерии:

• Подтверждена нормальная функция органов и костного мозга.
• Имеется гистологическое подтверждение плоскоклеточного рака.
• Было определено, что хирургическое иссечение будет первым стандартом лечения, и образцы тканей в конце исследования будут получены в связи с этой операцией.

Поскольку поражения этих пациентов недоступны для сбора образцов тканей в конце исследования в условиях амбулаторной клиники, единственный способ получить эти образцы - в сочетании со стандартным хирургическим удалением поражения. Если первая линия лечения будет нехирургической, пациент будет считаться неудачником скрининга. Ни при каких обстоятельствах DL-биопсия не будет использоваться исключительно для сбора образцов тканей для анализа биомаркеров.

• Пациенты, у которых уже была диагностическая биопсия:

  • Исходные образцы тканей для анализа биомаркеров будут собираться в условиях амбулаторной клиники в рамках процедуры «только для исследовательских целей». Образцы не могут быть собраны до тех пор, пока не будет определено, что участник соответствует всем критериям приемлемости для этого протокола.

• Сбор образцов ткани в конце исследования:

  • Если хирургическое иссечение будет лечением пациента первой линии, образцы ткани в конце исследования для анализа биомаркеров будут собраны в связи с этой операцией. Если по какой-либо причине операция пациента откладывается после 26-го дня, образцы тканей в конце исследования могут быть собраны в амбулаторных условиях клиники.

  • Если первой линией лечения пациента не будет хирургическое иссечение, образцы ткани в конце исследования для анализа биомаркеров будут собраны в амбулаторных условиях клиники до начала нехирургического лечения.

    • Участник может пройти как минимум 10 дней дозирования исследуемого агента до начала окончательного лечения своего рака.
    • Участнику назначена биопсия в конце исследования в течение 22 дней после начала исследования и в течение 52 дней после визита для скрининга исследования; (если участнику назначено хирургическое иссечение опухоли, и операция по какой-либо причине откладывается после того, как участник начал принимать исследуемый препарат, дозировка исследуемого препарата может быть продлена максимум до 25 дней без ущерба для оцениваемости конечного биомаркеров исследования)
    • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = 0 или 1
    • Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев
    • Индекс массы тела (ИМТ) >= 18,5
    • Гемоглобин >= 10 г/дл
    • Лейкоциты >= 3000/мкл
    • Тромбоциты >= 100 000/мкл
    • Общий билирубин = < 1,2 x установленный верхний предел нормы

• За исключением кандидатов с диагнозом болезни Жильбера, в этом случае общий билирубин может превысить установленный верхний предел нормы в 1,5 раза.

  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) = < 1,2 x установленный верхний предел нормы
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 1,2 x установленный верхний предел нормы
  • Глюкоза, сыворотка < 200 мг/дл
  • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 45 мл/мин (если рСКФ не включена в клинический лабораторный отчет, можно использовать калькулятор креатинина по эпидемиологии хронической болезни почек [CKD-EPI])
  • Участник может проглотить таблетку целиком
  • Участник желает и может участвовать в течение всего периода исследования
  • Участница детородного возраста соглашается использовать адекватную контрацепцию (гормональный метод, который постоянно использовался в течение как минимум 3 месяцев до визита для скрининга в исследовании, барьерный метод или воздержание) в течение всего периода участия в исследовании. (Терапия пиоглитазоном может привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин в пременопаузе. Кроме того, влияние ACTOplus Met XR на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему врачу-исследователю.)

• Примечание. Из-за рисков, связанных с гормональными методами контроля над рождаемостью, участники не должны начинать гормональную терапию с целью соответствия критериям приемлемости для этого протокола.

  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участник получил или получит какую-либо форму лечения своего рака до завершения как минимум 10 дней дозирования исследуемого агента; (биопсия не считается формой лечения)
• У участника одновременно диагностирован диабет типа I или типа II, который лечится инсулином или пероральным противодиабетическим средством; (участники, у которых сахарный диабет II типа контролируется только диетой и/или физическими упражнениями, имеют право на участие при условии, что они соответствуют всем другим критериям приемлемости)

• Участник принимал любое из следующих лекарств в течение последних 3 месяцев:

  • Тиазолидиндион (например, пиоглитазон [Actos] или розиглитазон [Avandia]),
  • Бигуанид (например, метформин [Глюкофаж, Глюметца, Фортамет, Риомет] или прогуанил [Палюдрин])
  • Комбинированный препарат, содержащий один из перечисленных выше агентов (торговые названия включают: ACTOplus Met, Avandamet, Avandaryl, Duetact, Glucovance, Invokamet, Janumet, Jentadueto, Komboglyze, Metaglip, PrandiMet, Synjardy, Xigudo)
• В настоящее время участник принимает сильный ингибитор CYP2C8 (например, гемфиброзил [лопид])
• Участник в настоящее время принимает индуктор фермента CYP2C8 (карбамазепин [Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol] кортизол [гидрокортизон]; дексаметазон [Decadron]; фенобарбитал [Luminal Sodium]; фенитоин [Dilantin, Phenytek, Novaplus Phenytoin Sodium]; примидон [Mysoline]. ]; рифампин [Рифадин, Римактан]; рифапентин [Прифтин]; секобарбитал [Секонал])
• В настоящее время участник принимает топирамат (топамакс), обычно используемый при эпилепсии или для профилактики мигрени, или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид [Зонегран]; ацетазоламид [продолжения Diamox]; или дихлорфенамид [Кевейс, Даранид])
• Участник в настоящее время принимает катионный препарат или мультилекарственный и токсиновый ингибитор экструзии [MATE] (например, амилорид [мидамор]; циметидин [тагамет]; дигоксин [Ланоксин, Дигитек, Дигокс]; долутегравир [Тивикай]; морфин [Roxanol, Duramorph, Kadian, MS Contin]; прокаинамид [Пронестил, Проканбид]; хинидин [Квинидекс, Кардиоквин, Квин-Г, Квинора]; хинин [Qualaquin, Quinamm, Quiphile]; ранитидин [зантак, депризин, габитидин]; ранолазин [Ранекса]; триамтерен [Dyrenium)] триметоприм [Proloprim, Trimpex, Primsol]; ванкомицин [Ванкоцин, Ванколед]; или вандетаниб [Кальпреса])
• Участники принимают другого следственного агента
• У участника в анамнезе были аллергические реакции, связанные с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу ACTOplus Met XR.
• У участника есть противопоказания к биопсии
• Исключаются участники с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или функциональным статусом III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• У участника в анамнезе заболевание печени
• У участника отек конечностей > Общей терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) 1-й степени (расхождение между конечностями в объеме или окружности на 5–10 % в точке наибольшей видимой разницы; отек или затемнение анатомической архитектуры при тщательном осмотре)
• У участника в анамнезе гипогликемия

• Участник является активным алкоголиком или употребляет чрезмерное количество алкоголя в соответствии со следующими определениями:

  • Женщина: более 3 порций в любой день или в общей сложности более семи порций в неделю.

  • Мужчина: более 4 порций в любой день или в общей сложности более 14 порций в неделю.

    • 1 напиток =

      • Пиво: 12 унций. (1 банка или бутылка стандартного размера)
      • Вино: 5 унций. (один стандартный стакан)
      • Духи: 6 унций. (один смешанный напиток или одна 1,5 унции жидкости. выстрелил)
• У участника в анамнезе макулярный отек
• У участника в анамнезе был рак мочевого пузыря (включая рак мочевого пузыря in situ)
• У участника в анамнезе инвазивный рак (кроме немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ), активный в течение 18 месяцев до исходного исследовательского визита; (участники, у которых в анамнезе был рак, который лечился радикально без признаков рецидива в течение 18 месяцев до исходного исследовательского визита, считаются подходящими)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• участница беременна, кормит грудью или планирует забеременеть; (все участники с детородным потенциалом, независимо от метода контрацепции, должны иметь отрицательный тест на беременность на исходном уровне; считается, что женщина не имеет детородного потенциала, если у нее была гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или если она > 55 лет с >= 2 лет аменореи)

  • Грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает ACTOplus met XR.