ACTOplus Met XR no tratamento de pacientes com estágio I-IV de câncer de cavidade oral ou orofaringe submetidos a tratamento definitivo

Critério de inclusão:

• O participante tem um carcinoma de células escamosas recém-diagnosticado, confirmado histologicamente, estágio I-IV ou carcinoma de células escamosas in situ da cavidade oral ou orofaringe e será submetido a tratamento cirúrgico definitivo, radioterapia ou quimiorradiação; pacientes que NÃO são candidatos a tratamento localizado (cirurgia, radiação ou quimiorradiação) com intenção curativa (ou seja, pacientes com metástase à distância ou contra-indicação para tratamento localizado) não são elegíveis OU
• O participante tem uma lesão na cavidade oral ou orofaringe que ainda não foi biopsiada, mas é altamente suspeita de câncer; (a randomização será suspensa até que a presença do câncer seja confirmada histologicamente e um plano de tratamento seja estabelecido; se a presença do câncer não for confirmada, o participante será considerado uma falha na triagem)

• O tumor primário do participante é acessível para a coleta de amostras de 4 mm de tumor e tecido adjacente visualmente normal para análise de biomarcadores e o participante está disposto a coletar essas amostras no início e no final da visita do estudo. (O protocolo requer a coleta de tecido fresco para análise de biomarcadores)

  • Pacientes que ainda não fizeram biópsia diagnóstica:

    • As amostras de tecido para análise de biomarcadores podem ser coletadas em conjunto com a biópsia diagnóstica padrão do paciente, mas não até que o paciente tenha assinado o consentimento informado e tenha sido determinado que eles atendem a todos os critérios de elegibilidade para este protocolo, com exceção de normal função do órgão e da medula, conforme definido pelos resultados dos testes laboratoriais clínicos listados para esse critério. Nessa situação, como o paciente faria uma biópsia independentemente de estar ou não participando deste estudo, não é necessário obter esses resultados antes de realizar a biópsia. No entanto, é necessário confirmar a função normal do órgão e da medula antes da randomização.

    • Os pacientes agendados para uma laringoscopia operatória direta com biópsia (biópsia DL) para fins de diagnóstico podem ser candidatos a este estudo, desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

      • A lesão a ser biopsiada está dentro dos limites anatômicos da orofaringe (i.e. acima da epiglote).
      • Amostras de tecido para análise de biomarcadores do tamanho necessário de 4 mm podem ser obtidas tanto da lesão quanto de uma área de tecido visualmente normal adjacente a apenas 1 cm de distância da lesão.

Nesta situação, a randomização será suspensa até que os seguintes critérios sejam atendidos:

• A função normal do órgão e da medula é confirmada.
• Há confirmação histológica de carcinoma de células escamosas.
• Foi determinado que a excisão cirúrgica será o padrão de tratamento de primeira linha e as amostras de tecido no final do estudo serão obtidas em conjunto com essa cirurgia.

Como as lesões desses pacientes não são acessíveis para a coleta de amostra de tecido no final do estudo no ambiente ambulatorial, a única maneira de obter essas amostras é em conjunto com a excisão cirúrgica padrão da lesão. Se a primeira linha de tratamento for não cirúrgica, o paciente será considerado uma falha na triagem. Sob nenhuma circunstância a biópsia de DL será usada com o único objetivo de coletar amostras de tecido para análise de biomarcadores.

• Pacientes que já fizeram biópsia diagnóstica:

  • As amostras de tecido de linha de base para análise de biomarcadores serão coletadas no ambiente ambulatorial como um procedimento "apenas para fins de pesquisa". As amostras não podem ser coletadas até que seja determinado que o participante atende a todos os critérios de elegibilidade para este protocolo.

• Fim da coleta de amostra de tecido do estudo:

  • Se a excisão cirúrgica for o tratamento de primeira linha do paciente, as amostras de tecido do fim do estudo para análise de biomarcadores serão coletadas em conjunto com essa cirurgia. Se, por qualquer motivo, a cirurgia do paciente for adiada além do dia 26, as amostras de tecido do fim do estudo podem ser coletadas no ambiente ambulatorial.

  • Se a primeira linha de tratamento do paciente não for a excisão cirúrgica, as amostras de tecido do estudo para análise de biomarcadores serão coletadas no ambulatório antes do início do tratamento não cirúrgico.

    • O participante é capaz de completar um mínimo de 10 dias de dosagem do agente do estudo antes do início do tratamento definitivo para o câncer
    • O participante está agendado para uma biópsia de fim de estudo dentro de 22 dias após o início do agente do estudo e dentro de 52 dias após sua visita de triagem do estudo; (se o participante estiver agendado para excisão cirúrgica do tumor e a cirurgia for adiada por qualquer motivo após o participante ter começado a tomar o agente do estudo, a dosagem do agente do estudo pode ser estendida até um máximo de 25 dias sem comprometer a avaliabilidade do final de biomarcadores de estudo)
    • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 ou 1
    • A expectativa de vida é > 6 meses
    • O índice de massa corporal (IMC) é >= 18,5
    • Hemoglobina >= 10 g/dl
    • Glóbulos brancos >= 3.000/microlitro
    • Plaquetas >= 100.000/microlitro
    • Bilirrubina total =< 1,2 x limite superior institucional do normal

• Com exceção dos candidatos com diagnóstico de doença de Gilbert, caso em que a bilirrubina total pode se estender até 1,5 x limite superior institucional do normal

  • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) = < 1,2 x limite superior institucional do normal
  • Alanina aminotransferase (ALT) (sérica glutamato piruvato transaminase [SGPT]) = < 1,2 x limite superior institucional do normal
  • Glicose, soro < 200 mg/dL
  • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) > 45 mL/min (se a eGFR não estiver incluída no relatório do laboratório clínico, a calculadora de creatinina da epidemiologia da doença renal crônica [CKD-EPI] pode ser usada)
  • O participante é capaz de engolir um comprimido inteiro
  • O participante está disposto e apto a participar durante a duração do estudo
  • A participante com potencial para engravidar concorda em usar contracepção adequada (um método hormonal que esteja em uso contínuo por no mínimo 3 meses antes da consulta de triagem do estudo, um método de barreira ou abstinência) durante sua participação no estudo. (A terapia com pioglitazona pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa. Além disso, os efeitos de ACTOplus Met XR no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar o médico do estudo imediatamente.)

• Nota: Devido aos riscos associados aos métodos hormonais de controle de natalidade, os participantes não devem iniciar a terapia hormonal com a finalidade de atender aos critérios de elegibilidade para este protocolo.

  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• O participante recebeu ou receberá alguma forma de tratamento para o câncer antes de completar um mínimo de 10 dias de dosagem do agente do estudo; (uma biópsia não é considerada uma forma de tratamento)
• O participante tem um diagnóstico simultâneo de diabetes tipo I ou tipo II que está sendo tratado com insulina ou um agente antidiabético oral; (participantes cujo diabetes tipo II é controlado apenas com dieta e/ou exercício são elegíveis desde que atendam a todos os outros critérios de elegibilidade)

• O participante tomou algum dos seguintes medicamentos nos últimos 3 meses:

  • Uma tiazolidinediona (por exemplo pioglitazona [Actos] ou rosiglitazona [Avandia]),
  • Uma biguanida (por ex. metformina [Glucophage, Glumetza, Fortamet, Riomet] ou proguanil [Paludrine])
  • Um medicamento combinado contendo um dos agentes acima (os nomes comerciais incluem: ACTOplus Met, Avandamet, Avandaryl, Duetact, Glucovance, Invokamet, Janumet, Jentadueto, Komboglyze, Metaglip, PrandiMet, Synjardy, Xigudo)
• O participante está atualmente tomando um forte inibidor de CYP2C8 (por exemplo, gemfibrozil [Lopid])
• O participante está atualmente tomando um indutor enzimático de CYP2C8 (carbamazepina [Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol] cortisol [Hydrocortisone]; dexametasona [Decadron]; fenobarbital [Luminal Sodium]; fenitoína [Dilantin, Phenytek, Novaplus Phenytoin Sodium]; primidona [Mysoline ]; rifampicina [Rifadin, Rimactane]; rifapentina [Priftin]; secobarbital [Seconal])
• O participante está atualmente tomando topiramato (Topamax) comumente usado na epilepsia ou para prevenir enxaquecas ou outros inibidores da anidrase carbônica (p. zonisamida [Zonegran]; acetazolamida [Diamox Sequels]; ou diclorfenamida [Keveyis, Daranide])
• O participante está atualmente tomando uma droga catiônica ou um inibidor de extrusão de toxina [MATE] (p. amilorida [Midamor]; cimetidina [Tagamet]; digoxina [Lanoxin, Digitek, Digox]; dolutegravir [Tivicay]; morfina [Roxanol, Duramorph, Kadian, MS Contin]; procainamida [Pronestyl, Procanbid]; quinidina [Quinidex, Cardioquin, Quin-G, Quinora]; quinina [Qualaquin, Quinamm, Quiphile]; ranitidina [Zantac, Deprizine, Gabitidine]; ranolazina [Ranexa]; triantereno [Dyrenium)] trimetoprima [Proloprim, Trimpex, Primsol]; vancomicina [Vancocin, Vancoled]; ou vandetanib [Calpresa])
• O participante está tomando outro agente experimental
• O participante tem histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ACTOplus Met XR
• O participante tem uma contra-indicação para biópsia
• Participantes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva ou status funcional classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) são excluídos
• Participante tem histórico de doença hepática
• O participante tem > Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) grau 1 edema de membros (5 - 10% de discrepância entre os membros em volume ou circunferência no ponto de maior diferença visível; inchaço ou obscurecimento da arquitetura anatômica em inspeção detalhada)
• Participante tem histórico de hipoglicemia

• O participante é um alcoólatra ativo ou consome quantidades excessivas de álcool de acordo com as seguintes definições:

  • Mulher: Mais de 3 drinques em qualquer dia ou um total de mais de sete drinques em uma semana

  • Masculino: Mais de 4 drinques em qualquer dia ou um total de mais de 14 drinques em uma semana

    • 1 bebida =

      • Cerveja: 12 onças. (1 lata ou garrafa de tamanho padrão)
      • Vinho: 5 onças. (um copo padrão)
      • Espíritos: 6 onças. (uma bebida mista ou 1,5 onças fluidas. tomada)
• O participante tem um histórico de edema macular
• O participante tem um histórico de câncer de bexiga (incluindo câncer de bexiga in situ)
• O participante tem um histórico de câncer invasivo (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer cervical in situ) ativo dentro de 18 meses antes da visita inicial do estudo; (participantes com histórico de câncer tratado de forma curativa sem evidência de recorrência nos 18 meses anteriores à consulta inicial do estudo são considerados elegíveis)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• A participante está grávida, amamentando ou planejando engravidar; (todas as participantes com potencial para engravidar, independentemente do método de controle de natalidade, devem ter um teste de gravidez negativo no início do estudo; uma mulher é considerada sem potencial para engravidar se tiver feito histerectomia, ooforectomia bilateral ou se tiver > 55 anos de idade com >= 2 anos de amenorréia)

  • A amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ACTOplus met XR