ACTOplus erfüllte XR bei der Behandlung von Patienten mit Mundhöhlen- oder Oropharynxkrebs im Stadium I–IV, die sich einer endgültigen Behandlung unterziehen

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat ein neu diagnostiziertes, histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom im Stadium I–IV oder Plattenepithelkarzinom in situ der Mundhöhle oder des Oropharynx und wird sich einer definitiven chirurgischen, Strahlentherapie- oder Radiochemotherapiebehandlung unterziehen; Patienten, die NICHT für eine lokale Behandlung (Operation, Bestrahlung oder Radiochemotherapie) mit kurativer Absicht in Frage kommen (d. h. Patienten mit Fernmetastasen oder Kontraindikationen für eine lokalisierte Behandlung), sind nicht berechtigt ODER
• Der Teilnehmer hat eine Läsion in der Mundhöhle oder im Oropharynx, die noch nicht biopsiert wurde, aber höchst krebsverdächtig ist; (Die Randomisierung wird zurückgestellt, bis das Vorliegen von Krebs histologisch bestätigt ist und ein Behandlungsplan erstellt wurde; wenn das Vorliegen von Krebs nicht bestätigt wird, gilt der Teilnehmer als Screening-Versager)

• Der Primärtumor des Teilnehmers ist für die Entnahme von 4-mm-Proben des Tumors und des angrenzenden optisch normal erscheinenden Gewebes zur Biomarkeranalyse zugänglich, und der Teilnehmer ist bereit, diese Proben zu Studienbeginn und am Ende des Studienbesuchs entnehmen zu lassen. (Das Protokoll erfordert die Sammlung von frischem Gewebe für die Biomarker-Analyse)

  • Patienten, bei denen noch keine diagnostische Biopsie durchgeführt wurde:

    • Die Gewebeproben für die Biomarker-Analyse können in Verbindung mit der standardmäßigen diagnostischen Biopsie des Patienten entnommen werden, jedoch erst, nachdem der Patient seine Einverständniserklärung unterzeichnet hat und festgestellt wurde, dass sie alle Zulassungskriterien für dieses Protokoll mit Ausnahme von normal erfüllen Organ- und Knochenmarksfunktion gemäß den für dieses Kriterium aufgeführten klinischen Labortestergebnissen. Da der Patient in dieser Situation unabhängig davon, ob er an dieser Studie teilnimmt oder nicht, eine Biopsie durchführen lassen würde, ist es nicht erforderlich, diese Ergebnisse vor der Durchführung der Biopsie einzuholen. Vor der Randomisierung muss jedoch die normale Organ- und Knochenmarksfunktion bestätigt werden.

    • Patienten, bei denen zu diagnostischen Zwecken eine direkte operative Laryngoskopie mit Biopsie (DL-Biopsie) vorgesehen ist, können Kandidaten für diese Studie sein, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

      • Die zu biopsierende Läsion liegt innerhalb der anatomischen Grenzen des Oropharynx (d. h. oberhalb der Epiglottis).
      • Gewebeproben für die Biomarkeranalyse der erforderlichen Größe von 4 mm können sowohl aus der Läsion als auch aus einem Bereich visuell normal erscheinenden Gewebes gewonnen werden, der an die Läsion angrenzt, jedoch 1 cm von dieser entfernt ist.

In diesem Fall wird die Randomisierung zurückgestellt, bis die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion wird bestätigt.
• Es gibt eine histologische Bestätigung eines Plattenepithelkarzinoms.
• Es wurde festgestellt, dass die chirurgische Entfernung die erste Standardbehandlung sein wird und am Ende der Studie Gewebeproben im Zusammenhang mit dieser Operation entnommen werden.

Da die Läsionen dieser Patienten für die Entnahme von Gewebeproben am Ende der Studie in der Ambulanz nicht zugänglich sind, besteht die einzige Möglichkeit, diese Proben zu erhalten, in Verbindung mit einer standardmäßigen chirurgischen Entfernung der Läsion. Wenn die erste Behandlungslinie nicht chirurgisch ist, gilt der Patient als Screen Failure. Unter keinen Umständen wird die DL-Biopsie ausschließlich zum Zweck der Entnahme von Gewebeproben für die Biomarker-Analyse verwendet.

• Patienten, bei denen bereits eine diagnostische Biopsie durchgeführt wurde:

  • Die Basisgewebeproben für die Biomarkeranalyse werden in der Ambulanz als Verfahren „nur zu Forschungszwecken“ entnommen. Die Proben dürfen erst entnommen werden, wenn festgestellt wurde, dass der Teilnehmer alle Zulassungskriterien für dieses Protokoll erfüllt.

• Gewebeprobenentnahme am Ende der Studie:

  • Wenn eine chirurgische Entfernung die Erstbehandlung des Patienten ist, werden am Ende der Studie Gewebeproben für die Biomarker-Analyse im Zusammenhang mit dieser Operation entnommen. Sollte sich die Operation des Patienten aus irgendeinem Grund über den 26. Tag hinaus verzögern, können am Ende der Studie Gewebeproben in der Ambulanz entnommen werden.

  • Wenn die erste Behandlungslinie des Patienten nicht eine chirurgische Entfernung ist, werden am Ende der Studie Gewebeproben für die Biomarker-Analyse vor Beginn der nicht-chirurgischen Behandlung in der Ambulanz entnommen.

    • Der Teilnehmer ist in der Lage, die Dosierung des Studienwirkstoffs mindestens 10 Tage lang abzuschließen, bevor mit der endgültigen Behandlung seiner Krebserkrankung begonnen wird
    • Für den Teilnehmer ist innerhalb von 22 Tagen nach Studienbeginn und innerhalb von 52 Tagen nach seinem Studien-Screening-Besuch eine Abschlussbiopsie vorgesehen. (Wenn für den Teilnehmer eine chirurgische Entfernung des Tumors geplant ist und sich die Operation aus irgendeinem Grund verzögert, nachdem der Teilnehmer mit der Einnahme des Studienwirkstoffs begonnen hat, kann die Dosierung des Studienwirkstoffs auf maximal 25 Tage verlängert werden, ohne dass die Bewertbarkeit des Endes beeinträchtigt wird der Studienbiomarker)
    • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 oder 1
    • Die Lebenserwartung beträgt > 6 Monate
    • Der Body-Mass-Index (BMI) beträgt >= 18,5
    • Hämoglobin >= 10 g/dl
    • Weiße Blutkörperchen >= 3.000/Mikroliter
    • Blutplättchen >= 100.000/Mikroliter
    • Gesamtbilirubin =< 1,2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts

• Mit Ausnahme von Kandidaten mit einer Diagnose der Gilbert-Krankheit, bei denen der Gesamtbilirubinwert bis zum 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts ansteigen kann

  • Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) =< 1,2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Alaninaminotransferase (ALT) (Serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 1,2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Glukose, Serum < 200 mg/dL
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 45 ml/min (wenn eGFR nicht im klinischen Laborbericht enthalten ist, kann der Kreatininrechner für die Epidemiologie chronischer Nierenerkrankungen [CKD-EPI] verwendet werden)
  • Der Teilnehmer ist in der Lage, eine Tablette im Ganzen zu schlucken
  • Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, für die Dauer der Studie teilzunehmen
  • Teilnehmer im gebärfähigen Alter erklären sich damit einverstanden, für die Dauer ihrer Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung (eine hormonelle Methode, die seit mindestens 3 Monaten vor dem Studien-Screening-Besuch kontinuierlich angewendet wird, eine Barrieremethode oder Abstinenz) anzuwenden. (Eine Therapie mit Pioglitazon kann bei manchen prämenopausalen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen. Darüber hinaus sind die Auswirkungen von ACTOplus Met XR auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus bei der empfohlenen therapeutischen Dosis nicht bekannt. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren Studienarzt informieren.)

• Hinweis: Aufgrund der Risiken, die mit hormonellen Verhütungsmethoden verbunden sind, sollten Teilnehmer keine Hormontherapie beginnen, um die Zulassungskriterien für dieses Protokoll zu erfüllen.

  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat eine Behandlung seiner Krebserkrankung erhalten oder wird diese erhalten, bevor er mindestens 10 Tage lang die Dosierung des Studienwirkstoffs abgeschlossen hat. (Eine Biopsie gilt nicht als Behandlungsform)
• Der Teilnehmer hat gleichzeitig die Diagnose Typ-I- oder Typ-II-Diabetes, der mit Insulin oder einem oralen Antidiabetikum behandelt wird; (Teilnehmer, deren Typ-II-Diabetes allein durch Diät und/oder Bewegung kontrolliert werden kann, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle anderen Zulassungskriterien erfüllen.)

• Der Teilnehmer hat in den letzten 3 Monaten eines der folgenden Medikamente eingenommen:

  • Ein Thiazolidindion (z.B. Pioglitazon [Actos] oder Rosiglitazon [Avandia]),
  • Ein Biguanid (z.B. Metformin [Glucophage, Glumetza, Fortamet, Riomet] oder Proguanil [Paludrin])
  • Ein Kombinationspräparat, das einen der oben genannten Wirkstoffe enthält (Markennamen umfassen: ACTOplus Met, Avandamet, Avandaryl, Duetact, Glucovance, Invokamet, Janumet, Jentadueto, Komboglyze, Metaglip, PrandiMet, Synjardy, Xigudo)
• Der Teilnehmer nimmt derzeit einen starken CYP2C8-Hemmer (z. B. Gemfibrozil [Lopid])
• Der Teilnehmer nimmt derzeit einen Enzyminduktor von CYP2C8 (Carbamazepin [Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol] Cortisol [Hydrocortison]; Dexamethason [Decadron]; Phenobarbital [Luminal Sodium]; Phenytoin [Dilantin, Phenytek, Novaplus Phenytoin Sodium]; Primidon [Mysoline]. ]; Rifampin [Rifadin, Rimactane]; Rifapentin [Priftin]; Secobarbital [Seconal])
• Der Teilnehmer nimmt derzeit Topiramat (Topamax), das häufig bei Epilepsie oder zur Vorbeugung von Migräne eingesetzt wird, oder andere Carboanhydrasehemmer (z. B. Zonisamid [Zonegran]; Acetazolamid [Diamox Sequels]; oder Dichlorphenamid [Keveyis, Daranide])
• Der Teilnehmer nimmt derzeit ein kationisches Medikament oder einen Multidrug- und Toxin-Extrusion-Hemmer [MATE] ein (z. B. Amilorid [Midamor]; Cimetidin [Tagamet]; Digoxin [Lanoxin, Digitek, Digox]; Dolutegravir [Tivicay]; Morphin [Roxanol, Duramorph, Kadian, MS Contin]; Procainamid [Pronestyl, Procanbid]; Chinidin [Quinidex, Cardioquin, Quin-G, Quinora]; Chinin [Qualaquin, Quinamm, Quiphile]; Ranitidin [Zantac, Deprizin, Gabitidin]; Ranolazin [Ranexa]; Triamteren [Dyrenium]] Trimethoprim [Proloprim, Trimpex, Primsol]; Vancomycin [Vancocin, Vancoled]; oder Vandetanib [Calpresa])
• Der Teilnehmer nimmt einen anderen Ermittler ein
• Der Teilnehmer hatte in der Vergangenheit allergische Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ACTOplus Met XR zurückzuführen waren
• Der Teilnehmer hat eine Kontraindikation für eine Biopsie
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder einem Funktionsstatus der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) sind ausgeschlossen
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Lebererkrankungen
• Der Teilnehmer hat ein Gliedmaßenödem Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (5–10 % Diskrepanz zwischen den Gliedmaßen im Volumen oder Umfang an der Stelle des größten sichtbaren Unterschieds; Schwellung oder Verschleierung der anatomischen Architektur bei genauer Betrachtung).
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Hypoglykämie

• Der Teilnehmer ist ein aktiver Alkoholiker oder konsumiert übermäßig viel Alkohol gemäß den folgenden Definitionen:

  • Weiblich: Mehr als 3 Drinks an einem Tag oder insgesamt mehr als sieben Drinks in der Woche

  • Männlich: Mehr als 4 Getränke an einem Tag oder insgesamt mehr als 14 Getränke in der Woche

    • 1 Getränk =

      • Bier: 12 oz. (1 Dose oder Flasche in Standardgröße)
      • Wein: 5 oz. (ein Standardglas)
      • Spirituosen: 6 oz. (ein Mixgetränk oder ein 1,5-Unzen-Flüssigkeitsgetränk) Schuss)
• Der Teilnehmer hatte eine Vorgeschichte von Makulaödemen
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Blasenkrebs (einschließlich In-situ-Blasenkrebs)
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von invasivem Krebs (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs in situ), der innerhalb von 18 Monaten vor dem Basisstudienbesuch aktiv war; (Teilnehmer, die in der Vorgeschichte an Krebs erkrankt sind, der in den 18 Monaten vor dem Basisstudienbesuch kurativ behandelt wurde, ohne dass Anzeichen eines Wiederauftretens auftraten, gelten als teilnahmeberechtigt.)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Die Teilnehmerin ist schwanger, stillt oder plant schwanger zu werden. (Alle Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter, unabhängig von der Verhütungsmethode, müssen zu Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben; eine Frau gilt als nicht gebärfähig, wenn sie sich einer Hysterektomie oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder wenn sie > 55 Jahre alt ist mit >= 2 Jahren Amenorrhoe)

  • Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit ACTOplus met XR behandelt wird