Kardiovaskulární účinky empagliflozinu (EMP)

Nedávno bylo prokázáno, že u pacientů s diabetem 2. typu s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění (CVD), kteří dostávali empagliflozin ve srovnání s placebem, měli nižší míru úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního IM nebo nefatálních cévních mozkových příhod a také úmrtí z jakékoli příčiny a hospitalizace pro srdeční selhání Empagliflozin je selektivní inhibitor renálních kotransportérů sodíku a glukózy (SGLT), který byl schválen pro léčbu diabetu 2. typu. Je spojena se ztrátou hmotnosti, snížením krevního tlaku bez zvýšení srdeční frekvence a zlepšuje markery arteriální tuhosti a cévní rezistence, viscerální adipozity, albuminurie a urátu.

Renální sodno-glukózový kotransportér (SGLT2) se nachází v proximálním tubulu (PT). Ten je anatomicky vystaven počátečnímu glomerulárnímu filtrátu. Proto buňky proximálního tubulu (PT) hrají různé role, mezi které patří receptorem zprostředkovaná proteinová endocytóza, reabsorpce sodíku, glukózy a fosfátu. v apikální membráně buněk proximálního tubulu.

Tyto transportéry jsou také ovlivněny fibroblastovým růstovým faktorem 23 (FGF23). Fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23) je hormon, který je vylučován hlavně osteocyty a osteoblasty v kostech a hladiny FGF23 se významně zvyšují ve velmi raných stádiích chronického onemocnění ledvin (CKD) a mohou hrát zásadní roli při poruchách minerálních iontů. a kostní metabolismus u těchto pacientů.

Nedávné publikace také ukázaly, že FGF23 a jeho kofaktor, Klotho, mohou hrát nezávislou roli v přímé regulaci kostní mineralizace namísto vytváření systematického účinku. Zvyšuje fosfaturii ovlivněním kotransportérů fosforečnanu sodného: hlavně: NaP2a Fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23) FGF23 se váže na receptorový komplex sestávající z FGFR1, 3 nebo 4 a α Klotho a aktivuje ERK1/2, což vede k internalizaci a degradaci NaP2a.

Klotho transmembránový protein identifikovaný jako protein potlačující stárnutí, exprimovaný hlavně v distálním tubulu a v menší míře v PTC slouží jako koreceptor spolu s receptorem FGF při vazbě FGF23 v DCT Nachází se hlavně v distální ledvině tubulární epitel, příštítná tělíska, epiteliální buňky choroidálního plexu v mozku a lidské cévní tkáni. Nedávno to bylo prokázáno i v PCT.

Bylo zjištěno, že vyšší hladiny FGF23 jsou spojeny s úmrtností ze všech příčin u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin, na dialýze, s CKD stádia 2-4 a v obecné populaci má FGF23 četné nežádoucí účinky, které by mohly přispívat ke KVO: Je spojen s abnormálními geometrie levé komory, včetně vyšší hmoty levé komory, vyššího poměru hmoty levé komory k objemu, většího rizika remodelace a fibrilace síní. Aktivuje také renin angiotensinový systém a podporuje reabsorpci sodíku v distálním tubulu ledviny, což přispívá k objemovému přetížení a hypertenzi. Snížení hladin Klotho bylo pozorováno u normálního stárnutí a u onemocnění ledvin, diabetes mellitus a hypertenze.

Klotho také existuje v sekretované rozpustné formě a jako takový má odlišné účinky. Vylučovaná forma zvyšuje dostupnost oxidu dusnatého (NO) a chrání před endoteliální dysfunkcí. Má antioxidační účinek, jak bylo prokázáno u spontánně hypertenzních potkanů. Myši s chronickým onemocněním ledvin nadměrně exprimující Klotho nevykazují téměř žádnou kalcifikaci aorty.

Komplex Klotho/FGF23 indukuje vylučování fosfátů močí, snižuje sérové ​​hladiny 1,25 (OH)Vit D a inhibuje sekreci PTH.

Zvýšená fosfaturie zlepšuje vaskulární kalcifikaci. Klotho produkovaný cévami je skutečně endogenním inhibitorem kalcifikace.

Nedávno Dapagliflozin, renální inhibitor SGLT2 kotransportéru sodíku a glukózy, prokázal zvýšenou fosforylaci ERK v buněčné kultuře rakoviny tlustého střeva Pokud k takové fosforylaci dojde v ERK v buňkách proximálního tubulu ledvin, pak by tato fosforylace zvýšila internalizaci a degradaci NaP2a, což by vedlo k hypofosfatémii a snížení hladin FGF23 a zvýšení Klotho Výzkumníci proto budou zkoumat krevní hladiny fibroblastového růstového faktoru 23 (FGF23) a Klotho u pacientů s diabetem 2. typu léčených empagliflozinem