Cardiovasculaire effecten van Empagliflozine (EMP)

Onlangs werd aangetoond dat bij patiënten met type 2-diabetes met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen (HVZ) die Empagliflozine kregen, in vergelijking met placebo een lager percentage sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal MI of niet-fatale beroertes en overlijden door welke oorzaak dan ook en ziekenhuisopname wegens hartfalen Empagliflozine is een selectieve remmer van renale natrium-glucose-cotransporters (SGLT's) die is goedgekeurd voor de behandeling van type 2-diabetes. Het wordt geassocieerd met gewichtsverlies, verlaging van de bloeddruk zonder verhoging van de hartslag, en verbetert markers van arteriële stijfheid en vasculaire weerstand, viscerale adipositas, albuminurie en uraat.

Renale natrium-glucose-cotransporter (SGLT2) bevindt zich in de proximale tubulus (PT). Deze laatste wordt anatomisch blootgesteld aan het initiële glomerulaire filtraat. Daarom spelen de proximale tubuli (PT)-cellen verschillende rollen, waaronder receptor-gemedieerde eiwit-endocytose, reabsorptie van natrium, glucose en fosfaat. in het apicale membraan van de proximale tubuluscellen.

Deze transporters worden ook beïnvloed door fibroblastgroeifactor 23 (FGF23). Fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) is een hormoon dat voornamelijk wordt uitgescheiden door osteocyten en osteoblasten in bot, en de niveaus van FGF23 nemen aanzienlijk toe in de zeer vroege stadia van chronische nierziekte (CKD) en kunnen een cruciale rol spelen bij aandoeningen van minerale ionen en botmetabolisme bij deze patiënten.

Recente publicaties hebben ook aangetoond dat FGF23 en zijn cofactor, Klotho, mogelijk een onafhankelijke rol spelen bij het direct reguleren van botmineralisatie in plaats van een systematisch effect te produceren. Het versterkt de fosfaturie door natriumfosfaat-cotransporters te beïnvloeden: voornamelijk :NaP2a Fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) FGF23 bindt zich aan een receptorcomplex bestaande uit FGFR1, 3 of 4 en α Klotho en activeert ERK1/2, wat leidt tot internalisatie en afbraak van NaP2a.

Klotho, een transmembraaneiwit geïdentificeerd als een verouderingsonderdrukkend eiwit, voornamelijk tot expressie gebracht in de distale tubulus en in mindere mate in de PTC, dient als een co-receptor samen met de FGF-receptor bij de binding van FGF23 in de DCT. Het wordt voornamelijk aangetroffen in distale nieren. tubulair epitheel, bijschildklier, epitheelcellen van de choroïde plexus in de hersenen en menselijk vaatweefsel. Onlangs werd het ook in de PCT aangetoond.

Hogere FGF23-waarden bleken geassocieerd te zijn met mortaliteit door alle oorzaken bij patiënten met eindstadium nierziekte, die dialyse ondergaan, met CKD-stadia 2-4 en in de algemene populatie heeft FGF23 tal van nadelige effecten die kunnen bijdragen aan HVZ: Het wordt geassocieerd met abnormale linkerventrikelgeometrie, inclusief hogere linkerventrikelmassa, hogere linkerventrikelmassa/volumeverhouding, groter risico op remodellering en atriumfibrilleren in. Het activeert ook het renine-angiotensinesysteem en bevordert de reabsorptie van natrium in de distale tubulus van de nier, wat bijdraagt ​​aan volumeoverbelasting en hypertensie. Vermindering van de Klotho-spiegels is waargenomen bij normale veroudering en bij nieraandoeningen, diabetes mellitus en hypertensie.

Klotho bestaat ook in een uitgescheiden oplosbare vorm en heeft als zodanig verschillende acties. De uitgescheiden vorm verhoogt de beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO) en beschermt tegen endotheeldisfunctie. Het heeft een anti-oxidatieve werking, zoals aangetoond bij spontane hypertensieve ratten. Muizen met chronische nierziekte die Klotho tot overexpressie brengen, vertonen bijna geen verkalking van de aorta.

Het complex Klotho/FGF23 induceert de uitscheiding van fosfaat in de urine, verlaagt de serumspiegels van 1,25 (OH)Vit D en remt de secretie van PTH.

Verbeterde fosfaturie verbetert vasculaire verkalking. In vaten geproduceerd Klotho is inderdaad een endogene remmer van verkalking.

Onlangs heeft Dapagliflozine, een SGLT2-remmer van natriumglucose in de nier, een verbeterde ERK-fosforylering in celkweek van darmkanker aangetoond. afname van FGF23-spiegels en toename van Klotho Daarom zullen de onderzoekers de bloedspiegels van fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) en van Klotho onderzoeken bij patiënten met diabetes type 2 die worden behandeld met Empagliflozine