Az empagliflozin szív- és érrendszeri hatásai (EMP)

A közelmúltban kimutatták, hogy azoknál a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél magas a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázata, és akik empagliflozint kaptak, mint placebót, alacsonyabb volt a szív- és érrendszeri okokból, a nem halálos szívinfarktusból vagy a nem halálos stroke-ból eredő halálozási arány, valamint bármilyen okból bekövetkezett haláleset és szívelégtelenség miatti kórházi kezelés Az empagliflozin a renális nátrium-glükóz kotranszporterek (SGLT) szelektív inhibitora, amelyet a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére engedélyeztek. Súlycsökkenéssel, vérnyomás-csökkenéssel jár a szívfrekvencia növekedése nélkül, és javítja az artériás merevség és az érrendszeri ellenállás, a zsigeri zsírosodás, az albuminuria és az urát markereit.

A vese nátrium-glükóz kotranszporter (SGLT2) a proximális tubulusban (PT) található. Ez utóbbi anatómiailag ki van téve a kezdeti glomeruláris szűrletnek. Ezért a proximális tubulus (PT) sejtek sokféle szerepet játszanak, többek között a receptor által közvetített fehérje endocitózisban, a nátrium, a glükóz és a foszfát reabszorpciójában. Egyensúlyi állapotban a szűrt foszfát-Pi terhelés körülbelül 85%-a a vesében szívódik fel a nátrium-foszfát transzportereken keresztül. a proximális tubulussejtek apikális membránjában.

Ezeket a transzportereket a 23-as fibroblaszt növekedési faktor (FGF23) is befolyásolja. A 23-as fibroblaszt növekedési faktor (FGF23) egy hormon, amelyet főként a csontban lévő oszteociták és oszteoblasztok választanak ki, és az FGF23 szintje jelentősen megemelkedik a krónikus vesebetegség (CKD) nagyon korai stádiumában, és kritikus szerepet játszhat az ásványi ionok rendellenességeiben. és csontanyagcserét ezeknél a betegeknél.

A legújabb publikációk azt is kimutatták, hogy az FGF23 és kofaktora, a Klotho önálló szerepet játszhat a csont mineralizációjának közvetlen szabályozásában, ahelyett, hogy szisztematikus hatást váltana ki. Növeli a foszfaturiát azáltal, hogy befolyásolja a nátrium-foszfát kotranszportereket: főleg: NaP2a Fibroblaszt növekedési faktor 23 (FGF23) Az FGF23 egy FGFR1, 3 vagy 4 és α Klotho receptor komplexhez kötődik, és aktiválja az ERK1/2-t, ami a NaP2a internalizációjához és lebomlásához vezet.

A Klotho egy öregedésgátló fehérjeként azonosított transzmembrán fehérje, amely főként a distalis tubulusban és kisebb mértékben a PTC-ben expresszálódik, az FGF receptor mellett koreceptorként szolgál az FGF23 megkötésében a DCT-ben. Főleg a vese disztálisában található. tubuláris epitélium, mellékpajzsmirigy, a plexus érhártya hámsejtjei az agyban és az emberi érszövetben. A közelmúltban PCT-ben is kimutatták.

Megállapították, hogy a magasabb FGF23 szintek minden okból bekövetkező halálozással járnak végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált, 2-4 stádiumú CKD betegeknél, és az általános populációban az FGF23 számos káros hatással jár, amelyek hozzájárulhatnak a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásához. a bal kamra geometriája, beleértve a nagyobb bal kamra tömeget, a nagyobb bal kamra tömeg/térfogat arányt, az átépülés és a pitvarfibrilláció nagyobb kockázatát. Ezenkívül aktiválja a renin angiotenzin rendszert, és elősegíti a nátrium-visszaszívódást a vese disztális tubulusában, ami hozzájárul a térfogat túlterheléshez és a magas vérnyomáshoz. A Klotho-szint csökkenését figyelték meg normál öregedés, valamint vesebetegség, diabetes mellitus és magas vérnyomás esetén.

A Klotho szekretált oldható formában is létezik, és mint ilyen, határozott hatásai vannak. A szekretált forma növeli a nitrogén-monoxid (NO) elérhetőségét, és védelmet nyújt az endothel diszfunkció ellen. Antioxidatív hatással rendelkezik, amint azt spontán hipertóniás patkányokon kimutatták. Krónikus vesebetegségben szenvedő, Klotho-t túltermelő egerek szinte egyáltalán nem mutatnak aorta meszesedést.

A Klotho/FGF23 komplex indukálja a vizelet foszfát kiválasztását, csökkenti az 1,25 (OH)Vit D szérumszintjét és gátolja a PTH szekrécióját.

A fokozott foszfaturia javítja az erek meszesedését. Valójában az ér által termelt Klotho a meszesedés endogén inhibitora.

A közelmúltban a dapagliflozin, a vese nátrium-glükóz kotranszporter SGLT2 gátlója fokozott ERK foszforilációt mutatott ki vastagbélrák sejttenyészetében. Ha ilyen foszforiláció történik az ERK-ban a vese proximális tubulus sejtjeiben, akkor ez a foszforiláció fokozná a NaP2a internalizációját és lebomlását, ami viszont hipofoszfáthoz vezet. az FGF23 szintjének csökkenése és a Klotho növekedése Ezért a kutatók a fibroblaszt növekedési faktor 23 (FGF23) és a Klotho vérszintjét vizsgálják empagliflozinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegeknél.