Сердечно-сосудистые эффекты эмпаглифлозина (EMP)

Недавно было показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо отмечались более низкие показатели смертности от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ или нефатального инсульта, а также смерть от любой причины и госпитализация по поводу сердечной недостаточности Эмпаглифлозин является селективным ингибитором почечных котранспортеров натрия и глюкозы (SGLT), который был одобрен для лечения диабета 2 типа. Это связано с потерей веса, снижением артериального давления без увеличения частоты сердечных сокращений и улучшением маркеров артериальной жесткости и сосудистого сопротивления, висцерального ожирения, альбуминурии и уратов.

Почечный натрий-глюкозный котранспортер (SGLT2) находится в проксимальном канальце (PT). Последний анатомически подвергается воздействию исходного клубочкового фильтрата. Таким образом, клетки проксимальных канальцев (PT) играют различные роли, среди которых рецептор-опосредованный белковый эндоцитоз, реабсорбция натрия, глюкозы и фосфата. в апикальной мембране клеток проксимальных канальцев.

На эти транспортеры также влияет фактор роста фибробластов 23 (FGF23). Фактор роста фибробластов 23 (FGF23) представляет собой гормон, который в основном секретируется остеоцитами и остеобластами в костях, и уровни FGF23 значительно повышаются на самых ранних стадиях хронической болезни почек (ХБП) и могут играть решающую роль в нарушениях минеральных ионов. и костный метаболизм у этих пациентов.

Недавние публикации также показали, что FGF23 и его кофактор, Klotho, могут играть независимую роль в непосредственной регуляции минерализации кости, а не производить систематический эффект. Он усиливает фосфатурию, воздействуя на котранспортеры фосфата натрия: в основном: NaP2a Фактор роста фибробластов 23 (FGF23) FGF23 связывается с рецепторным комплексом, состоящим из FGFR1, 3 или 4 и α Klotho, и активирует ERK1/2, что приводит к интернализации и деградации NaP2a.

Klotho - трансмембранный белок, идентифицированный как белок-супрессор старения, экспрессируемый в основном в дистальных канальцах и в меньшей степени в PTC, служит корецептором вместе с рецептором FGF при связывании FGF23 в DCT. Он обнаружен в основном в дистальных отделах почек. тубулярного эпителия, паращитовидной железы, эпителиальных клеток сосудистых сплетений головного мозга и сосудистой ткани человека. Недавно это было продемонстрировано и при ПКТ.

Было обнаружено, что более высокие уровни FGF23 связаны со смертностью от всех причин у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе, с ХБП 2-4 стадии и в общей популяции FGF23 имеет многочисленные побочные эффекты, которые могут способствовать развитию ССЗ: геометрия левого желудочка, в том числе более высокая масса левого желудочка, более высокое отношение массы левого желудочка к объему, повышенный риск ремоделирования и фибрилляции предсердий. Он также активирует ренин-ангиотензиновую систему и способствует реабсорбции натрия в дистальных канальцах почек, способствуя объемной перегрузке и гипертензии. Снижение уровня Клото наблюдается при нормальном старении и при заболеваниях почек, сахарном диабете и гипертонии.

Klotho также существует в секретируемой растворимой форме и, как таковая, имеет различные действия. Секретируемая форма повышает доступность оксида азота (NO) и защищает от эндотелиальной дисфункции. Он обладает антиокислительным действием, что было продемонстрировано на крысах со спонтанной гипертензией. У мышей с хроническим заболеванием почек со сверхэкспрессией Klotho практически отсутствует кальцификация аорты.

Комплекс Klotho/FGF23 индуцирует экскрецию фосфатов с мочой, снижает уровень 1,25 (OH)Vit D в сыворотке и ингибирует секрецию ПТГ.

Повышенная фосфатурия уменьшает кальцификацию сосудов. Действительно, продуцируемый сосудами Klotho является эндогенным ингибитором кальцификации.

Недавно дапаглифлозин, ингибитор почечного котранспортера натрия и глюкозы SGLT2, продемонстрировал усиленное фосфорилирование ERK в культуре клеток рака толстой кишки. снижение уровня FGF23 и повышение уровня Klotho. Поэтому исследователи будут искать уровни фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и Klotho в крови у пациентов с диабетом 2 типа, получавших эмпаглифлозин.