Kardiovaskulære virkninger af Empagliflozin (EMP)

For nylig blev det vist, at patienter med type 2-diabetes med høj risiko for kardiovaskulær sygdom (CVD), som fik Empagliflozin sammenlignet med placebo, havde en lavere dødsrate af kardiovaskulære årsager, ikke-dødelig MI eller ikke-dødelige slagtilfælde samt død af enhver årsag og hospitalsindlæggelse for hjertesvigt Empagliflozin er en selektiv hæmmer af renal natrium-glucose co-transportere (SGLT'er), der er godkendt til behandling af type 2 diabetes. Det er forbundet med vægttab, reduktion af blodtrykket uden en stigning i hjertefrekvensen og forbedrer markører for arteriel stivhed og vaskulær modstand, visceral fedt, albuminuri og urat.

Renal natrium-glucose cotransporter (SGLT2) findes i den proksimale tubuli (PT). Sidstnævnte er anatomisk udsat for det initiale glomerulære filtrat. Derfor spiller de proksimale tubuli (PT) celler en række forskellige roller, blandt andet receptormedieret proteinendocytose, reabsorption af natrium, glucose og fosfat Ved steady state reabsorberes ca. 85 % af den filtrerede fosfat-Pi-belastning af nyren gennem natriumfosfattransportører, der findes. i den apikale membran af de proksimale tubuliceller.

Disse transportører er også påvirket af fibroblast vækstfaktor 23 (FGF23). Fibroblast vækstfaktor 23 (FGF23) er et hormon, der hovedsageligt udskilles af osteocytter og osteoblaster i knoglerne, og niveauerne af FGF23 stiger markant i de meget tidlige stadier af kronisk nyresygdom (CKD) og kan spille en kritisk rolle ved mineralion-lidelser og knoglemetabolisme hos disse patienter.

Nylige publikationer har også vist, at FGF23 og dets cofaktor, Klotho, kan spille en uafhængig rolle i direkte regulering af knoglemineralisering i stedet for at producere en systematisk effekt. Det øger phosphaturi ved at påvirke natriumphosphat-co-transportører: hovedsageligt: ​​NaP2a Fibroblast-vækstfaktor 23 (FGF23) FGF23 binder til et receptorkompleks bestående af FGFR1, 3 eller 4 og α Klotho og aktiverer ERK1/2, hvilket fører til internalisering og nedbrydning af NaP2a.

Klotho, et transmembranprotein identificeret som et aldringsundertrykkende protein, hovedsageligt udtrykt i den distale tubuli og i mindre grad i PTC, tjener som en co-receptor sammen med FGF-receptor i bindingen af ​​FGF23 i DCT. Det findes hovedsageligt i nyre distale tubulært epitel, biskjoldbruskkirtlen, epitelceller i plexus choroidea i hjernen og menneskeligt vaskulært væv. For nylig blev det også påvist i PCT.

Højere FGF23-niveauer viste sig at være forbundet med dødelighed af alle årsager hos patienter med nyresygdom i slutstadiet, i dialyse, med CKD-stadier 2-4, og i den generelle befolkning har FGF23 adskillige bivirkninger, som kan bidrage til CVD: Det er forbundet med unormalt venstre ventrikelgeometri, herunder højere venstre ventrikelmasse, højere venstre ventrikelmasse til volumenforhold, større risiko for remodellering og for atrieflimren i. Det aktiverer også renin-angiotensinsystemet og fremmer natriumreabsorption i nyrernes distale tubuli, hvilket bidrager til volumenoverbelastning og hypertension. Reduktion i Klothos niveauer er blevet observeret ved normal aldring og ved nyresygdom, diabetes mellitus og hypertension.

Klotho eksisterer også i en udskilt opløselig form og har som sådan forskellige handlinger. Den udskilte form øger tilgængeligheden af ​​nitrogenoxid (NO) og beskytter mod endotel dysfunktion. Det har en oxidativ virkning som påvist hos spontane hypertensive rotter. Mus med kronisk nyresygdom, der overudtrykker Klotho, viser næsten ingen aortaforkalkning.

Komplekset Klotho/FGF23 inducerer urinfosfatudskillelse, reducerer serumniveauer af 1,25 (OH)Vit D og hæmmer sekretion af PTH.

Forstærket fosfaturi forbedrer vaskulær forkalkning. Faktisk kar produceret Klotho er en endogen hæmmer af forkalkning.

For nylig har Dapagliflozin, en renal natrium-glucose-cotransporter SGLT2-hæmmer påvist en forbedret ERK-phosphorylering i cellekultur af tyktarmskræft. Hvis en sådan fosforylering forekommer i ERK i renale proksimale tubuliceller, ville denne fosforylering øge internalisering og nedbrydning af NaP2a, hvilket igen fører til hypophosphate. fald i FGF23-niveauer og stigning af Klotho. Derfor vil efterforskerne undersøge blodniveauerne af fibroblast-vækstfaktor 23 (FGF23) og af Klotho hos type 2-diabetespatienter behandlet med Empagliflozin