Regrese fibrózy a reverze diastolické dysfunkce u pacientů s HFPEF léčených alogenními CDC (RegressHFpEF)

Srdeční selhání s konzervovanou ejekční frakcí (HFPEF) je charakteristickým klinickým syndromem srdečního selhání a představuje kritickou neuspokojenou potřebu v kardiovaskulární medicíně. Pacienti s HFPEF mají výrazný nárůst morbidity a mortality a vážnou klinickou invaliditu. Dosud však nebyly prokázány žádné strategie řízení, které by snížily morbiditu a mortalitu nebo snížily klinické postižení, kterým trpí pacienti s HFPEF. Výzkumníci předpokládali, že jeden klíčový důvod, proč předchozí randomizované klinické studie neprokázaly účinnost ve studiích HFPEF, se soustředí kolem neúplných porozumění patofyziologickým mechanismům, které jsou základem vývoje HFPEF. Studie na veteránech s HFPEF a na příslušných zvířecích modelech HFPEF prokázaly, že jedním kritickým mechanismem přispívajícím k HFPEF jsou změny v srdeční intersticiu a homeostáze fibrilárního kolagenu extracelulární matrix (ECM). Předběžné studie prezentované v této přihlášce ukazují, že vysoce nová aplikace terapie kmenovými buňkami na hlodavčím modelu HFPEF vede k regresi ECM fibrózy a zvratu diastolické dysfunkce LK. Tyto předběžné studie tvoří základ pro 3 konkrétní cíle navržené v této aplikaci, která se zaměřuje na HFPEF u veteránů.

Primárními a sekundárními cíli této studie je také určit bezpečnostní profil CAP-1002 podávaného intrakoronární infuzí u pacientů se srdečním selháním a konzervovanou ejekční frakcí (HFPEF) a zhodnotit explorativní koncové body účinnosti s cílem určit, zda léčba pacientů s HFPEF intrakoronární alogenní CDC ovlivňují klinický funkční stav (skóre QOL), toleranci zátěže (6 Minute Walk Test - 6MWT), zátěžovou hemodynamiku (zátěžová ergometrie na zádech při katetrizaci pravého srdce), intersticiální fibrózu myokardu (MRI s nativním mapováním T1 a výpočtem extracelulárního objemu [ECV ] po podání gadolinia), makroskopická fibróza zpožděným zesílením gadolinia (DGE) a diastolická funkce (katetrizace, echokardiografie, BNP).

Pokud pacient splňuje vstupní kritéria klinického srdečního selhání, zachované EF, zvýšené BNP a zvětšené velikosti LA a nemá žádné z vylučovacích kritérií (viz podrobnosti níže), bude mu udělen souhlas a podstoupí CT koronarografii (k definování anatomie koronárních cév). a screening dárcovských specifických protilátek (DSA). Pokud je pomocí CT identifikována významná CAD a potvrzena následnou koronární arteriografií a FFR, budou subjekty odeslány ke svému lékaři, aby zvážil revaskularizační postup. Pokud takoví jedinci podstoupí revaskularizační proceduru, mohou být jedinci znovu zváženi a znovu vyšetřeni pro studii, bez opakovaného CT, po minimálně 3 měsících po revaskularizaci.

Všem pacientům bude CAP-1002 nebo placebo aplikováno koronárním katetrem zavedeným do pravé a levé koronární artérie za použití standardních technik v laboratoři pro srdeční katetrizaci. K získání základní (předinfuzní) hemodynamiky bude použit katetr pravého srdce. Všichni pacienti dostanou 25 milionů buněk (CAP-1002) nebo placebo do každé ze 3 koronárních tepen. Sekvenční podávání dávek 25 milionů buněk, z nichž každá je suspendována v 10 ml kryokonzervačního roztoku (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.) obsahujícího 10% dimethylsulfoxid (DMSO) a 1800 jednotek heparinu a 45 mcg nitro, bude podáváno prostřednictvím katetru koronární artérie . Navíc se každému pacientovi podávají čtyři mililitry mezipromývacího roztoku obsahujícího fyziologický roztok. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem dostanou injekce placeba skládající se z CAP-1002 mínus aktivní CDC složka. Každý 10ml sáček s 25 miliony buněk bude podán infuzí rychlostí 1 ml/min. Všechny procedury provede kardiologický lékař (Dr Fernandes). Pacient dostane lokální anestezii +/- jemnou sedaci při vědomí v případě nepřiměřené úzkosti. Během infuzí a mezi nimi se provádí četná měření výměny plynů, hemodynamiky, včetně krevního tlaku a srdeční frekvence a monitorování jakýchkoli arytmií (ventrikulárních a supraventrikulárních). Při hypotenzi během procedury jsou povoleny tekutiny, stejně jako nízké dávky inotropů, jako je dobutamin a použití inhalačního oxidu dusnatého. VPC nebo NSVT lze vidět po zavedení PA katétru při jeho průchodu RV a lze je snadno odstranit vytažením katétru. Kyslík bude použit u pacientů, kteří jsou již na začátku léčby O2 a v případě potřeby k léčbě dočasné hypoxie, pokud by k tomu došlo. Pokud dojde k významným nežádoucím účinkům, buněčná infuze bude ukončena. Předem specifikované příhody související s infuzí zahrnují následující události do 6 hodin po infuzi CDC: refrakterní hypotenze vyžadující presory a inotropy, významná hypoxémie vyžadující FiO2 > 0,4 ​​nebo zvýšení o > 0,2 oproti výchozí hodnotě, nová srdeční arytmie vyžadující kardioverzi, komorová tachykardie, fibrilace komor, asystolie nebo elektrická aktivita bez pulzu, akutní závažná transfuzní reakce (související s imunitou nebo infekcí).