Regressão da fibrose e reversão da disfunção diastólica em pacientes com ICFEN tratados com CDCs alogênicos (RegressHFpEF)

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFPEF) é uma síndrome clínica distinta da insuficiência cardíaca e representa uma necessidade crítica não atendida na medicina cardiovascular. Pacientes com ICFEN apresentam um aumento acentuado na morbidade e mortalidade e uma profunda incapacidade clínica. No entanto, até o momento, nenhuma estratégia de manejo demonstrou diminuir a morbidade e a mortalidade ou diminuir a incapacidade clínica sofrida por pacientes com ICFEN. compreensão dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes ao desenvolvimento da ICFEN. Estudos em pacientes veteranos com ICFEN e em modelos animais relevantes de ICFEN demonstraram que um mecanismo crítico que contribui para a ICFEN são as alterações na homeostase do colágeno fibrilar do interstício cardíaco e da matriz extracelular (MEC). Estudos preliminares apresentados neste pedido demonstram que uma aplicação altamente inovadora de terapia com células-tronco a um modelo de roedor de HFPEF resulta na regressão da fibrose da ECM e na reversão da disfunção diastólica do VE. Esses estudos preliminares formam a base para os 3 objetivos específicos propostos neste aplicativo que visa HFPEF em veteranos.

Os objetivos primários e secundários deste estudo são também determinar o perfil de segurança do CAP-1002 administrado por infusão intracoronária em pacientes com Insuficiência Cardíaca e Fração de Ejeção Preservada (ICFEF) e avaliar os desfechos de eficácia exploratória para determinar se o tratamento de pacientes com ICFEP com insuficiência cardíaca intracoronária CDCs alogênicos afetam o estado funcional clínico (escores de qualidade de vida), tolerância ao exercício (Teste de caminhada de 6 minutos - 6MWT), hemodinâmica do exercício (ergometria de exercício supino durante cateterismo cardíaco direito), fibrose intersticial miocárdica (RM com mapeamento T1 nativo e cálculo do volume extracelular [ECV ] após administração de gadolínio), fibrose macroscópica por realce tardio de gadolínio (DGE) e função diastólica (cateterismo, ecocardiografia, BNP).

Se um paciente preencher os critérios de inclusão de IC clínica, FE preservada, BNP aumentado e tamanho aumentado do AE e não tiver nenhum dos critérios de exclusão (ver detalhes abaixo), ele será consentido e submetido a angiografia coronária por TC (para definir a anatomia coronária) e triagem de anticorpos específicos do doador (DSA). Se DAC significativa for identificada por TC e confirmada por arteriografia coronária subsequente e FFR, os indivíduos serão encaminhados a seus médicos para consideração de um procedimento de revascularização. Se tais indivíduos forem submetidos a um procedimento de revascularização, os indivíduos podem ser reconsiderados e reavaliados para o estudo, menos uma TC repetida, após um mínimo de 3 meses após a revascularização.

Todos os pacientes terão CAP-1002 ou placebo entregues através de um cateter coronário inserido nas artérias coronárias direita e esquerda usando técnicas padrão no laboratório de cateterismo cardíaco. Um cateter cardíaco direito será usado para obter a hemodinâmica basal (pré-infusão). Todos os pacientes receberão 25 milhões de células (CAP-1002) ou placebo em cada uma das 3 artérias coronárias. A administração de dose sequencial de 25 milhões de células, cada uma suspensa em 10 mL de solução de criopreservação (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.) contendo 10% de dimetilsulfóxido (DMSO), e 1800 unidades de heparina e 45 mcg de nitro serão entregues por meio de um cateter de artéria coronária . Além disso, quatro mililitros de uma solução de lavagem intermediária contendo solução salina também são administrados a cada paciente. Os pacientes randomizados para o grupo placebo receberão injeções de placebo consistindo em CAP-1002 menos o constituinte CDC ativo. Cada bolsa de 10ml de 25 milhões de células será infundida em 1ml/min. Todos os procedimentos serão realizados pelo intervencionista cardíaco (Dr Fernandes). O paciente receberá anestesia local +/- sedação consciente suave em caso de ansiedade indevida. Durante e entre as infusões, várias medidas de troca gasosa, hemodinâmica, incluindo pressão arterial e frequência cardíaca e monitoramento de quaisquer arritmias (ventriculares e supraventriculares). Fluidos são permitidos para hipotensão durante o procedimento, assim como inotrópicos de baixa dose, como dobutamina e uso de óxido nítrico inalatório. VPCs ou NSVT podem ser vistos com a inserção do cateter PA conforme ele atravessa o VD e são facilmente remediados pela retirada do cateter. O oxigênio será usado naqueles pacientes que já estão em terapia com O2 na linha de base e, se necessário, para tratar a hipóxia temporária caso isso ocorra. Se ocorrerem eventos adversos significativos, a infusão de células será encerrada. Os eventos pré-especificados relacionados à infusão incluem os seguintes dentro de 6 horas após a infusão do CDC: hipotensão refratária que requer pressores e inotrópicos, hipoxemia significativa que requer FiO2 > 0,4 ​​ou um incremento > 0,2 da linha de base, nova arritmia cardíaca que requer cardioversão, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, assistolia ou atividade elétrica sem pulso, reação transfusional aguda grave (imune ou relacionada a infecção).