Regression af fibrose og reversering af diastolisk dysfunktion hos HFPEF-patienter behandlet med allogene CDC'er (RegressHFpEF)

Hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFPEF) er et udpræget klinisk hjertesvigtsyndrom og repræsenterer et kritisk udækket behov i kardiovaskulær medicin. HFPEF-patienter har en markant stigning i morbiditet og dødelighed og et dybtgående klinisk handicap. Til dato er der dog ikke påvist nogen håndteringsstrategier, der reducerer sygelighed og dødelighed eller mindsker det kliniske handicap, som HFPEF-patienter lider af. Efterforskere har postuleret, at en afgørende årsag til, at tidligere randomiserede kliniske undersøgelser ikke har vist effektivitet i HFPEF-forsøg, er centreret omkring de ufuldstændige forståelse af de patofysiologiske mekanismer, der ligger til grund for udviklingen af ​​HFPEF. Undersøgelser i veteranpatienter med HFPEF og i relevante dyremodeller af HFPEF har vist, at en kritisk mekanisme, der bidrager til HFPEF, er ændringer i hjerteinterstitium og ekstracellulær matrix (ECM) fibrillær kollagen-homeostase. Foreløbige undersøgelser præsenteret i denne ansøgning viser, at en meget ny anvendelse af stamcelleterapi til en gnavermodel af HFPEF resulterer i regression af ECM-fibrose og reversering af LV diastolisk dysfunktion. Disse foreløbige undersøgelser danner grundlaget for de 3 specifikke mål foreslået i denne ansøgning, der retter sig mod HFPEF i veteraner.

De primære og sekundære mål med denne undersøgelse er for at bestemme sikkerhedsprofilen for CAP-1002 administreret ved intrakoronar infusion hos patienter med hjertesvigt og en bevaret ejektionsfraktion (HFPEF) og at vurdere eksplorative effektmål for at bestemme, om behandling af HFPEF-patienter med intrakoronar allogene CDC'er påvirker klinisk funktionel status (QOL-score), træningstolerance (6 minutters gangtest - 6MWT), træningshæmodynamik (liggliggende træningsergometri under højre hjertekateterisering), myokardie interstitiel fibrose (MRI med naturlig T1-kortlægning og beregning af ekstracellulært volumen [ECV] ] efter gadoliniumadministration), makroskopisk fibrose ved forsinket gadoliniumforstærkning (DGE) og diastolisk funktion (kateterisering, ekkokardiografi, BNP).

Hvis en patient opfylder inklusionskriterierne for klinisk HF, bevaret EF, øget BNP og øget LA-størrelse og ikke har nogen af ​​eksklusionskriterierne (se detaljer nedenfor), vil de få samtykke og gennemgå CT koronar angiografi (for at definere den koronare anatomi) og donorspecifikke antistoffer (DSA) screening. Hvis signifikant CAD identificeres ved CT og bekræftes ved efterfølgende koronar arteriografi og FFR, vil forsøgspersoner blive henvist til deres læge for at overveje en revaskulariseringsprocedure. Hvis sådanne forsøgspersoner gennemgår en revaskulariseringsprocedure, kan forsøgspersonerne genovervejes og genscreenes til undersøgelsen, minus en gentagen CT, efter minimum 3 måneder efter revaskularisering.

Alle patienter vil få leveret CAP-1002 eller placebo gennem et koronarkateter indsat i højre og venstre kranspulsåre ved brug af standardteknikker i hjertekateteriseringslaboratoriet. Et højre hjertekateter vil blive brugt til at opnå baseline (præ-infusion) hæmodynamik. Alle patienter vil modtage 25 millioner celler (CAP-1002) eller placebo i hver af de 3 kranspulsårer. Sekventiel dosisadministration af 25 millioner celler hver suspenderet i 10 ml kryokonserveringsopløsning (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.) indeholdende 10 % dimethylsulfoxid (DMSO) og 1800 enheder heparin og 45 mcg nitro vil blive leveret via et kranspulsårskateter . Derudover administreres fire milliliter af en mellemvaskeopløsning indeholdende saltvand til hver patient. Patienter randomiseret til placebogruppen vil modtage placebo-injektioner bestående af CAP-1002 minus den aktive CDC-bestanddel. Hver 10 ml pose med 25 millioner celler vil blive infunderet over 1 ml/min. Alle procedurer vil blive udført af hjerteinterventionisten (Dr. Fernandes). Patienten vil modtage lokalbedøvelse +/- blid bevidst sedation ved unødig angst. Under og mellem infusioner, flere mål for gasudveksling, hæmodynamik, inklusive blodtryk og hjertefrekvens og overvågning for eventuelle arytmier (ventrikulær og supraventrikulær). Væsker er tilladt for hypotension under proceduren, ligesom lavdosis inotrope såsom dobutamin og brug af inhaleret nitrogenoxid. VPC'er eller NSVT kan ses ved indsættelse af PA-kateteret, da det krydser RV'en og afhjælpes let ved kateterudtrækning. Oxygen vil blive brugt til de patienter, der allerede er i O2-behandling ved baseline, og om nødvendigt til behandling af midlertidig hypoxi, hvis dette skulle opstå. Hvis der opstår væsentlige bivirkninger, vil celleinfusionen blive afsluttet. Forudspecificerede infusionsrelaterede hændelser omfatter følgende inden for 6 timer efter CDC-infusion: refraktær hypotension, der kræver pressorer og inotrope, signifikant hypoxæmi, der kræver FiO2 > 0,4 ​​eller en stigning på > 0,2 fra baseline, ny hjertearytmi, der kræver kardioversion, ventrikulær ventrikardi, ventrikulær fibrillation, asystoli eller pulsløs elektrisk aktivitet, akut alvorlig transfusionsreaktion (immun- eller infektionsrelateret).