Régression de la fibrose et inversion du dysfonctionnement diastolique chez les patients HFPEF traités avec des CDC allogéniques (RegressHFpEF)

L'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFPEF) est un syndrome d'insuffisance cardiaque clinique distinct et représente un besoin critique non satisfait en médecine cardiovasculaire. Les patients HFPEF ont une augmentation marquée de la morbidité et de la mortalité et un handicap clinique profond. Cependant, à ce jour, aucune stratégie de prise en charge n'a été démontrée pour réduire la morbidité et la mortalité ou diminuer l'invalidité clinique subie par les patients HFPEF. compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents au développement de l'HFPEF. Des études chez des patients vétérans atteints de HFPEF et dans des modèles animaux pertinents de HFPEF ont démontré qu'un mécanisme critique contribuant à HFPEF sont des changements dans l'homéostasie du collagène fibrillaire de l'interstitium cardiaque et de la matrice extracellulaire (ECM). Des études préliminaires présentées dans cette demande démontrent qu'une application très nouvelle de la thérapie par cellules souches à un modèle de rongeur de HFPEF entraîne une régression de la fibrose ECM et une inversion du dysfonctionnement diastolique du VG. Ces études préliminaires constituent la base des 3 objectifs spécifiques proposés dans cette application qui cible HFPEF chez les vétérans.

Les objectifs principaux et secondaires de cette étude sont également de déterminer le profil d'innocuité du CAP-1002 administré par perfusion intracoronaire chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et une fraction d'éjection préservée (HFPEF) et d'évaluer les paramètres d'efficacité exploratoires pour déterminer si le traitement des patients HFPEF avec intracoronaire les CDC allogéniques affectent l'état fonctionnel clinique (scores QOL), la tolérance à l'effort (6 Minute Walk Test - 6MWT), l'hémodynamique de l'exercice (ergométrie d'exercice en décubitus dorsal pendant le cathétérisme cardiaque droit), la fibrose interstitielle myocardique (IRM avec cartographie T1 native et calcul du volume extracellulaire [ECV ] après administration de gadolinium), la fibrose macroscopique par rehaussement retardé au gadolinium (DGE), et la fonction diastolique (cathétérisme, échocardiographie, BNP).

Si un patient remplit les critères d'inclusion de l'IC clinique, de la FE préservée, de l'augmentation du BNP et de l'augmentation de la taille de l'AL et n'a aucun des critères d'exclusion (voir les détails ci-dessous), il sera autorisé et subira une angiographie coronarienne (pour définir l'anatomie coronarienne) et dépistage des anticorps spécifiques du donneur (DSA). Si une coronaropathie importante est identifiée par CT et confirmée par une artériographie coronarienne et une FFR ultérieures, les sujets seront référés à leur médecin pour envisager une procédure de revascularisation. Si ces sujets subissent une procédure de revascularisation, les sujets peuvent être reconsidérés et redépistés pour l'étude, moins une nouvelle TDM, après un minimum de 3 mois après la revascularisation.

Tous les patients recevront du CAP-1002 ou un placebo par l'intermédiaire d'un cathéter coronaire inséré dans les artères coronaires droite et gauche en utilisant les techniques standard du laboratoire de cathétérisme cardiaque. Un cathéter cardiaque droit sera utilisé pour obtenir l'hémodynamique de base (avant la perfusion). Tous les patients recevront 25 millions de cellules (CAP-1002) ou un placebo dans chacune des 3 artères coronaires. L'administration séquentielle de 25 millions de cellules en suspension dans 10 mL de solution de cryoconservation (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.) contenant 10 % de diméthylsulfoxyde (DMSO) et 1 800 unités d'héparine et 45 mcg de nitro sera administrée via un cathéter coronarien . De plus, quatre millilitres d'une solution de lavage intermédiaire contenant une solution saline sont également administrés à chaque patient. Les patients randomisés dans le groupe placebo recevront des injections placebo composées de CAP-1002 moins le constituant CDC actif. Chaque poche de 10 ml de 25 millions de cellules sera infusée à plus de 1 ml/min. Toutes les procédures seront effectuées par l'interventionniste cardiaque (Dr Fernandes). Le patient recevra une anesthésie locale +/- sédation consciente douce en cas d'anxiété excessive. Pendant et entre les perfusions, plusieurs mesures des échanges gazeux, de l'hémodynamique, y compris la pression artérielle et la fréquence cardiaque et la surveillance de toute arythmie (ventriculaire et supra-ventriculaire). Les fluides sont autorisés pour l'hypotension pendant la procédure, tout comme les inotropes à faible dose tels que la dobutamine et l'utilisation d'oxyde nitrique inhalé. Les VPC ou NSVT peuvent être observés avec l'insertion du cathéter PA lorsqu'il traverse le RV et sont facilement corrigés par le retrait du cathéter. L'oxygène sera utilisé chez les patients déjà sous traitement à l'O2 au départ et, si nécessaire, pour traiter une hypoxie temporaire si cela se produit. Si des événements indésirables importants se produisent, la perfusion de cellules sera interrompue. Les événements pré-spécifiés liés à la perfusion comprennent les événements suivants dans les 6 heures suivant la perfusion du CDC : hypotension réfractaire nécessitant des vasopresseurs et des inotropes, hypoxémie importante nécessitant une FiO2 > 0,4 ou un incrément de > 0,2 par rapport au départ, nouvelle arythmie cardiaque nécessitant une cardioversion, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, asystolie ou activité électrique sans pouls, réaction transfusionnelle aiguë sévère (immunitaire ou liée à une infection).