Regresja zwłóknienia i odwrócenie dysfunkcji rozkurczowej u pacjentów z HFPEF leczonych allogenicznymi CDC (RegressHFpEF)

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFPEF) jest odrębnym klinicznym zespołem niewydolności serca i stanowi krytyczną niezaspokojoną potrzebę w medycynie sercowo-naczyniowej. Pacjenci z HFPEF mają wyraźny wzrost zachorowalności i śmiertelności oraz głęboką niepełnosprawność kliniczną. Jednak do tej pory nie wykazano, aby strategie postępowania zmniejszały zachorowalność i śmiertelność lub zmniejszały niepełnosprawność kliniczną pacjentów z HFPEF. Badacze postulowali, że jeden z głównych powodów, dla których poprzednie randomizowane badania kliniczne nie wykazały skuteczności w badaniach HFPEF, koncentruje się wokół niekompletnych zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw rozwoju HFPEF. Badania z udziałem weteranów z HFPEF oraz na odpowiednich modelach zwierzęcych HFPEF wykazały, że jednym z krytycznych mechanizmów przyczyniających się do HFPEF są zmiany w homeostazie włóknistego kolagenu śródmiąższowego serca i macierzy pozakomórkowej (ECM). Wstępne badania przedstawione w tym zgłoszeniu pokazują, że wysoce nowatorskie zastosowanie terapii komórkami macierzystymi w modelu HFPEF u gryzoni skutkuje regresją zwłóknienia ECM i odwróceniem dysfunkcji rozkurczowej LV. Te wstępne badania stanowią podstawę dla 3 konkretnych celów zaproponowanych w niniejszym wniosku, które są ukierunkowane na HFPEF u weteranów.

Głównymi i drugorzędowymi celami tego badania jest również określenie profilu bezpieczeństwa CAP-1002 podawanego przez infuzję dowieńcową pacjentom z niewydolnością serca i zachowaną frakcją wyrzutową (HFPEF) oraz ocena eksploracyjnych punktów końcowych skuteczności w celu ustalenia, czy leczenie pacjentów z HFPEF za pomocą infuzji dowieńcowej allogeniczne CDC wpływają na kliniczny stan czynnościowy (wyniki QOL), tolerancję wysiłku (6-minutowy test marszu – 6MWT), hemodynamikę wysiłkową (ergometria wysiłkowa w pozycji leżącej podczas cewnikowania prawego serca), śródmiąższowe zwłóknienie mięśnia sercowego (MRI z natywnym mapowaniem T1 i obliczeniem objętości zewnątrzkomórkowej [ECV ] po podaniu gadolinu), makroskopowe zwłóknienie spowodowane opóźnionym wzmocnieniem po gadolinie (DGE) oraz czynność rozkurczową (cewnikowanie, echokardiografia, BNP).

Jeśli pacjent spełnia kryteria włączenia klinicznej HF, zachowanej EF, zwiększonego BNP i zwiększonego rozmiaru LA i nie ma żadnego z kryteriów wykluczenia (szczegóły poniżej), uzyska zgodę i zostanie poddany koronarografii CT (w celu określenia anatomii naczyń wieńcowych) i badanie przesiewowe przeciwciał swoistych dla dawcy (DSA). Jeśli istotna CAD zostanie wykryta za pomocą tomografii komputerowej i potwierdzona późniejszą koronarografią i FFR, pacjenci zostaną skierowani do swojego lekarza w celu rozważenia procedury rewaskularyzacji. Jeśli tacy pacjenci zostaną poddani procedurze rewaskularyzacji, osoby te mogą zostać ponownie rozważone i poddane ponownemu badaniu przesiewowemu do badania, bez powtórnej tomografii komputerowej, po co najmniej 3 miesiącach od rewaskularyzacji.

Wszyscy pacjenci otrzymają CAP-1002 lub placebo dostarczane przez cewnik wieńcowy wprowadzony do prawej i lewej tętnicy wieńcowej przy użyciu standardowych technik w laboratorium cewnikowania serca. Do uzyskania wyjściowych parametrów hemodynamicznych (przed infuzją) zostanie użyty cewnik prawego serca. Wszyscy pacjenci otrzymają 25 milionów komórek (CAP-1002) lub placebo w każdej z 3 tętnic wieńcowych. Sekwencyjne podanie dawki 25 milionów komórek zawieszonych w 10 ml roztworu do kriokonserwacji (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.) zawierającego 10% sulfotlenku dimetylu (DMSO) oraz 1800 jednostek heparyny i 45 mcg nitro zostanie dostarczone przez cewnik do tętnicy wieńcowej . Ponadto każdemu pacjentowi podaje się również cztery mililitry pośredniego roztworu do przemywania zawierającego solankę. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy placebo otrzymają zastrzyki placebo składające się z CAP-1002 bez aktywnego składnika CDC. Każdy 10 ml worek z 25 milionami komórek będzie podawany z szybkością 1 ml/min. Wszystkie zabiegi będą wykonywane przez interwencjonistę kardiologicznego (dr Fernandes). Pacjent otrzyma znieczulenie miejscowe +/- delikatną świadomą sedację w przypadku nadmiernego niepokoju. W trakcie i pomiędzy infuzjami wielokrotne pomiary wymiany gazowej, parametrów hemodynamicznych, w tym ciśnienia krwi i częstości akcji serca oraz monitorowanie ewentualnych zaburzeń rytmu (komorowych i nadkomorowych). Płyny są dozwolone w przypadku niedociśnienia podczas zabiegu, podobnie jak niskie dawki inotropowe, takie jak dobutamina i stosowanie wziewnego tlenku azotu. VPC lub NSVT można zobaczyć po wprowadzeniu cewnika PA podczas przechodzenia przez RV i łatwo można temu zaradzić poprzez wycofanie cewnika. Tlen będzie stosowany u tych pacjentów, którzy są już w trakcie terapii O2 na początku badania iw razie potrzeby w celu leczenia przejściowej hipoksji, jeśli taka wystąpi. Jeśli wystąpią istotne zdarzenia niepożądane, infuzja komórek zostanie zakończona. Z góry określone zdarzenia związane z infuzją obejmują następujące zdarzenia w ciągu 6 godzin od infuzji CDC: oporne na leczenie niedociśnienie wymagające stosowania leków presyjnych i inotropowych, znaczna hipoksemia wymagająca FiO2 > 0,4 ​​lub przyrostu > 0,2 w stosunku do wartości początkowej, nowe zaburzenia rytmu serca wymagające kardiowersji, częstoskurcz komorowy, migotanie komór, asystolia lub czynność elektryczna bez tętna, ostra ciężka reakcja transfuzyjna (związana z układem immunologicznym lub zakażeniem).