Fibroosin regressio ja diastolisen toimintahäiriön palautuminen HFPEF-potilailla, joita hoidetaan allogeenisilla CDC:illä (RegressHFpEF)

Sydämen vajaatoiminta säilytetyllä ejektiofraktiolla (HFPEF) on erillinen kliininen sydämen vajaatoiminnan oireyhtymä ja se edustaa kriittistä täyttämätöntä tarvetta kardiovaskulaarisessa lääketieteessä. HFPEF-potilailla on huomattava lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus ja syvä kliininen vamma. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole osoitettu minkäänlaisten hoitostrategioiden vähentävän sairastuvuutta ja kuolleisuutta tai vähentävän HFPEF-potilaiden kliinistä vammaa. Tutkijat ovat olettaneet, että yksi keskeinen syy siihen, että aiemmat satunnaistetut kliiniset tutkimukset eivät ole osoittaneet tehoa HFPEF-tutkimuksissa, jotka keskittyvät epätäydellisiin tutkimuksiin. HFPEF:n kehityksen taustalla olevien patofysiologisten mekanismien ymmärtäminen. Tutkimukset veteraanipotilailla, joilla on HFPEF, ja asiaankuuluvilla HFPEF:n eläinmalleilla ovat osoittaneet, että yksi kriittinen mekanismi, joka vaikuttaa HFPEF:iin, ovat muutokset sydämen interstitiumissa ja solunulkoisen matriisin (ECM) fibrillaarisen kollageenin homeostaasissa. Tässä hakemuksessa esitetyt alustavat tutkimukset osoittavat, että erittäin uusi kantasoluhoidon sovellus HFPEF:n jyrsijämalliin johtaa ECM-fibroosin regressioon ja LV:n diastolisen toimintahäiriön kääntymiseen. Nämä alustavat tutkimukset muodostavat perustan kolmelle tässä hakemuksessa ehdotetulle erityistavoitteelle, jotka kohdistuvat veteraanien HFPEF:ään.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena ja toissijaisena tavoitteena on myös määrittää CAP-1002:n turvallisuusprofiili, joka annetaan intrakoronaarisella infuusiolla potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja säilynyt ejektiofraktio (HFPEF) sekä tutkivan tehokkuuden päätepisteiden arvioiminen sen määrittämiseksi, onko HFPEF-potilaiden hoitoa koronaarisesti. allogeeniset CDC:t vaikuttavat kliiniseen toiminnalliseen tilaan (QOL-pisteet), rasituksen sietokykyyn (6 minuutin kävelytesti - 6MWT), rasituksen hemodynamiikkaan (makamaalla kohdistuva rasitusergometria oikean sydämen katetroinnissa), sydänlihaksen interstitiaalifibroosiin (MRI natiivilla T1-kartoituksella ja solunulkoisen tilavuuden laskennalla [ECV) ] gadoliniumin annon jälkeen), makroskooppinen fibroosi viivästyneen gadoliniumin lisääntymisen vuoksi (DGE) ja diastolinen toiminta (kateterointi, kaikukardiografia, BNP).

Jos potilas täyttää kliinisen HF:n, säilyneen EF:n, lisääntyneen BNP:n ja suuren LA-koon mukaanottokriteerit eikä hänellä ole mitään poissulkemiskriteereistä (katso yksityiskohdat alla), hänelle annetaan suostumus ja hänelle tehdään CT-sepelvaltimon angiografia (sepelvaltimon anatomian määrittämiseksi). ja luovuttajaspesifisten vasta-aineiden (DSA) seulonta. Jos merkittävä CAD tunnistetaan TT:llä ja vahvistetaan myöhemmällä sepelvaltimon arteriografialla ja FFR:llä, koehenkilöt ohjataan lääkärin puoleen revaskularisaatiomenettelyä varten. Jos tällaisille koehenkilöille suoritetaan revaskularisaatiomenettely, koehenkilöitä voidaan harkita uudelleen ja seuloa uudelleen tutkimukseen, vähennettynä toistuvalla TT:llä, vähintään 3 kuukauden kuluttua revaskularisaatiosta.

Kaikille potilaille annetaan CAP-1002:ta tai lumelääkettä sepelvaltimon katetrin kautta, joka asetetaan oikeaan ja vasempaan sepelvaltimoon käyttämällä sydämen katetrointilaboratorion standarditekniikoita. Oikeanpuoleista sydämen katetria käytetään perustason (infuusiota edeltävän) hemodynamiikan saamiseksi. Kaikki potilaat saavat 25 miljoonaa solua (CAP-1002) tai lumelääkettä kuhunkin kolmesta sepelvaltimosta. Jaksottainen 25 miljoonan solun annostelu, joista kukin on suspendoitu 10 ml:aan kylmäsäilytysliuosta (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.), joka sisältää 10 % dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja 1800 yksikköä hepariinia ja 45 mikrogrammaa nitroa, toimitetaan sepelvaltimokatetrin kautta. . Lisäksi kullekin potilaalle annetaan neljä millilitraa suolaliuosta sisältävää välipesuliuosta. Lumeryhmään satunnaistetut potilaat saavat lumeruiskeet, jotka koostuvat CAP-1002:sta miinus CDC:n aktiivinen ainesosa. Jokainen 10 ml:n pussi, jossa on 25 miljoonaa solua, infusoidaan 1 ml/min. Kaikki toimenpiteet suorittaa sydäninterventioterapeutti (tohtori Fernandes). Potilas saa paikallispuudutuksen +/- hellävaraisen tajuissaan sedaatiota, jos hän on tarpeeton. Infuusioiden aikana ja niiden välillä useita mittauksia kaasunvaihdosta, hemodynamiikasta, mukaan lukien verenpaine ja syke sekä mahdollisten rytmihäiriöiden (kammio ja suprakammio) seuranta. Nesteet ovat sallittuja hypotensiossa toimenpiteen aikana, samoin kuin pieniannoksiset inotroopit, kuten dobutamiini, ja inhaloitavan typpioksidin käyttö. VPC:t tai NSVT voidaan nähdä, kun PA-katetri asetetaan paikalleen, kun se kulkee RV:n läpi, ja se on helppo korjata vetämällä katetri pois. Happea käytetään potilailla, jotka jo saavat O2-hoitoa lähtötilanteessa, ja tarvittaessa tilapäisen hypoksian hoitoon, jos näin tapahtuu. Jos merkittäviä haittatapahtumia ilmenee, soluinfuusio lopetetaan. Ennalta määritellyt infuusioon liittyvät tapahtumat ovat seuraavat 6 tunnin sisällä CDC-infuusion jälkeen: refraktaarinen hypotensio, joka vaatii paineita ja inotrooppeja, merkittävä hypoksemia, joka vaatii FiO2:ta > 0,4 ​​tai lisäystä > 0,2 lähtötasosta, uusi sydämen rytmihäiriö, joka vaatii kardioversiota, kammiotakykardia, kammiotakykardia asystolia tai pulssiton sähköaktiivisuus, akuutti vakava verensiirtoreaktio (immuuni- tai infektioon liittyvä).