Regression der Fibrose und Umkehr der diastolischen Dysfunktion bei HFPEF-Patienten, die mit allogenen CDCs behandelt wurden (RegressHFpEF)

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFPEF) ist ein ausgeprägtes klinisches Herzinsuffizienzsyndrom und stellt einen kritischen ungedeckten Bedarf in der kardiovaskulären Medizin dar. HFPEF-Patienten haben einen deutlichen Anstieg der Morbidität und Mortalität und eine schwere klinische Behinderung. Bisher wurden jedoch keine Behandlungsstrategien nachgewiesen, die die Morbidität und Mortalität oder die klinische Behinderung von HFPEF-Patienten verringern. Forscher haben postuliert, dass ein zentraler Grund dafür, dass frühere randomisierte klinische Studien keine Wirksamkeit in HFPEF-Studien gezeigt haben, in der Unvollständigkeit liegt Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen, die der Entwicklung von HFPEF zugrunde liegen. Studien an älteren Patienten mit HFPEF und an relevanten Tiermodellen von HFPEF haben gezeigt, dass ein entscheidender Mechanismus, der zu HFPEF beiträgt, Veränderungen im Herzinterstitium und in der fibrillären Kollagenhomöostase der extrazellulären Matrix (ECM) sind. Vorläufige Studien, die in dieser Anmeldung vorgestellt werden, zeigen, dass eine hochgradig neuartige Anwendung der Stammzelltherapie auf ein HFPEF-Nagetiermodell zu einer Regression der ECM-Fibrose und einer Umkehrung der diastolischen LV-Dysfunktion führt. Diese Vorstudien bilden die Grundlage für die 3 spezifischen Ziele, die in diesem Antrag vorgeschlagen werden und auf HFPEF bei Veteranen abzielen.

Die primären und sekundären Ziele dieser Studie bestehen darin, das Sicherheitsprofil von CAP-1002 zu bestimmen, das durch intrakoronare Infusion bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer erhaltenen Ejektionsfraktion (HFPEF) verabreicht wird, und explorative Wirksamkeitsendpunkte zu bewerten, um festzustellen, ob eine Behandlung von HFPEF-Patienten mit intrakoronaren allogene CDCs beeinflussen den klinischen Funktionsstatus (QOL-Scores), Belastungstoleranz (6-Minuten-Gehtest – 6 MWT), Belastungshämodynamik (Übungsergometrie in Rückenlage während Rechtsherzkatheterisierung), myokardiale interstitielle Fibrose (MRT mit nativer T1-Kartierung und Berechnung des extrazellulären Volumens [ECV ] nach Gadolinium-Gabe), makroskopische Fibrose durch verzögertes Gadolinium-Enhancement (DGE) und diastolische Funktion (Katheterisierung, Echokardiographie, BNP).

Wenn ein Patient die Einschlusskriterien von klinischer Herzinsuffizienz, erhaltener EF, erhöhtem BNP und vergrößerter LA-Größe erfüllt und keines der Ausschlusskriterien hat (siehe Details unten), wird ihm zugestimmt und er wird einer CT-Koronarangiographie unterzogen (um die Koronaranatomie zu definieren). und Spender-spezifische Antikörper (DSA)-Screening. Wenn eine signifikante KHK durch CT identifiziert und durch anschließende Koronararteriographie und FFR bestätigt wird, werden die Patienten an ihren Arzt überwiesen, um ein Revaskularisierungsverfahren in Erwägung zu ziehen. Wenn sich solche Probanden einem Revaskularisierungsverfahren unterziehen, können die Probanden nach mindestens 3 Monaten nach der Revaskularisierung erneut in Betracht gezogen und für die Studie abzüglich einer Wiederholungs-CT erneut gescreent werden.

Allen Patienten wird CAP-1002 oder Placebo durch einen Koronarkatheter verabreicht, der in die rechte und linke Koronararterie eingeführt wird, wobei Standardtechniken im Herzkatheterlabor verwendet werden. Ein Rechtsherzkatheter wird verwendet, um die Ausgangshämodynamik (vor der Infusion) zu erhalten. Alle Patienten erhalten 25 Millionen Zellen (CAP-1002) oder Placebo in jede der 3 Koronararterien. Sequentielle Dosisverabreichung von 25 Millionen Zellen, jeweils suspendiert in 10 ml Kryokonservierungslösung (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.), die 10 % Dimethylsulfoxid (DMSO) und 1800 Einheiten Heparin und 45 µg Nitro enthält, wird über einen Koronararterienkatheter verabreicht . Außerdem werden jedem Patienten vier Milliliter einer Kochsalzlösung enthaltenden Zwischenwaschlösung verabreicht. Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhalten Placebo-Injektionen, die aus CAP-1002 ohne den aktiven CDC-Bestandteil bestehen. Jeder 10-ml-Beutel mit 25 Millionen Zellen wird mit über 1 ml/min infundiert. Alle Eingriffe werden vom Herzinterventionisten (Dr. Fernandes) durchgeführt. Der Patient erhält Lokalanästhesie +/- sanfte Sedierung bei übermäßiger Angst. Während und zwischen den Infusionen mehrere Messungen des Gasaustauschs, der Hämodynamik, einschließlich Blutdruck und Herzfrequenz, und Überwachung auf Arrhythmien (ventrikuläre und supraventrikuläre). Flüssigkeiten sind für Hypotonie während des Eingriffs erlaubt, ebenso wie niedrig dosierte Inotropika wie Dobutamin und die Verwendung von inhaliertem Stickstoffmonoxid. VPCs oder NSVT können beim Einführen des PA-Katheters gesehen werden, wenn er den RV durchquert, und lassen sich leicht durch Entfernen des Katheters beheben. Sauerstoff wird bei Patienten verwendet, die bereits zu Studienbeginn eine O2-Therapie erhalten, und falls erforderlich, um eine vorübergehende Hypoxie zu behandeln, sollte diese auftreten. Wenn signifikante unerwünschte Ereignisse auftreten, wird die Zellinfusion beendet. Vorab festgelegte infusionsbedingte Ereignisse umfassen die folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Stunden nach der CDC-Infusion: refraktäre Hypotonie, die Pressoren und Inotropika erfordert, signifikante Hypoxämie, die FiO2 > 0,4 ​​oder einen Anstieg von > 0,2 gegenüber dem Ausgangswert erfordert, neue Herzrhythmusstörungen, die eine Kardioversion erfordern, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Asystolie oder pulslose elektrische Aktivität, akute schwere Transfusionsreaktion (immun- oder infektionsbedingt).