Regresjon av fibrose og reversering av diastolisk dysfunksjon hos HFPEF-pasienter behandlet med allogene CDC (RegressHFpEF)

Hjertesvikt med konservert ejeksjonsfraksjon (HFPEF) er et utpreget klinisk hjertesviktsyndrom og representerer et kritisk udekket behov innen kardiovaskulær medisin. HFPEF-pasienter har en markant økning i sykelighet og dødelighet og en dyp klinisk funksjonshemming. Til dags dato er det imidlertid ikke vist noen behandlingsstrategier som reduserer sykelighet og dødelighet eller reduserer den kliniske funksjonshemmingen som HFPEF-pasienter lider av. Etterforskere har postulert at en sentral årsak til at tidligere randomiserte kliniske studier ikke har vist effekt i HFPEF-studier er sentret rundt de ufullstendige. forståelse av de patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for utviklingen av HFPEF. Studier på veteranpasienter med HFPEF og i relevante dyremodeller av HFPEF har vist at en kritisk mekanisme som bidrar til HFPEF er endringer i hjerteinterstitium og ekstracellulær matrix (ECM) fibrillær kollagenhomeostase. Foreløpige studier presentert i denne søknaden viser at en svært ny anvendelse av stamcelleterapi til en gnagermodell av HFPEF resulterer i regresjon av ECM-fibrose og reversering av LV diastolisk dysfunksjon. Disse foreløpige studiene danner grunnlaget for de 3 spesifikke målene som er foreslått i denne søknaden som retter seg mot HFPEF i veteraner.

De primære og sekundære målene for denne studien er for å bestemme sikkerhetsprofilen til CAP-1002 administrert ved intrakoronar infusjon hos pasienter med hjertesvikt og en konservert ejeksjonsfraksjon (HFPEF) og å vurdere eksplorative effektendepunkter for å bestemme om behandling av HFPEF-pasienter med intrakoronar allogene CDC-er påvirker klinisk funksjonsstatus (QOL-score), treningstoleranse (6 minutters gangtest - 6MWT), treningshemodynamikk (ryggliggende treningsergometri under kateterisering av høyre hjerte), myokard interstitiell fibrose (MRI med naturlig T1-kartlegging og beregning av ekstracellulært volum [ECV] ] etter gadoliniumadministrasjon), makroskopisk fibrose ved forsinket gadoliniumforsterkning (DGE) og diastolisk funksjon (kateterisering, ekkokardiografi, BNP).

Hvis en pasient oppfyller inklusjonskriteriene for klinisk HF, bevart EF, økt BNP og økt LA-størrelse og ikke har noen av eksklusjonskriteriene (se detaljer nedenfor), vil de få samtykke og gjennomgå CT koronar angiografi (for å definere koronar anatomi) og donorspesifikke antistoffer (DSA) screening. Hvis signifikant CAD blir identifisert ved CT og bekreftet ved påfølgende koronar arteriografi og FFR, vil forsøkspersonene bli henvist til sin lege for vurdering av en revaskulariseringsprosedyre. Hvis slike personer gjennomgår en revaskulariseringsprosedyre, kan forsøkspersonene revurderes og screenes på nytt for studien, minus en gjentatt CT, etter minimum 3 måneder etter revaskularisering.

Alle pasienter vil få CAP-1002 eller placebo levert gjennom et koronarkateter satt inn i høyre og venstre kransarterie ved bruk av standardteknikker i hjertekateteriseringslaboratoriet. Et høyre hjertekateter vil bli brukt for å oppnå baseline (pre-infusjon) hemodynamikk. Alle pasienter vil motta 25 millioner celler (CAP-1002) eller placebo i hver av de 3 koronararteriene. Sekvensiell doseadministrasjon av 25 millioner celler hver suspendert i 10 mL kryokonserveringsløsning (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.) som inneholder 10 % dimetylsulfoksid (DMSO), og 1800 enheter heparin og 45 mcg nitro vil bli levert via et kransarteriekateter . I tillegg administreres fire milliliter av en mellomliggende vaskeløsning som inneholder saltvann til hver pasient. Pasienter randomisert til placebogruppen vil motta placebo-injeksjoner bestående av CAP-1002 minus den aktive CDC-bestanddelen. Hver 10 ml pose med 25 millioner celler vil bli infundert over 1 ml/min. Alle prosedyrer vil bli utført av hjerteintervensjonisten (Dr Fernandes). Pasienten vil få lokalbedøvelse +/- skånsom bevisst sedering ved unødig angst. Under og mellom infusjoner, flere mål for gassutveksling, hemodynamikk, inkludert blodtrykk og hjertefrekvens og overvåking av eventuelle arytmier (ventrikulær og supraventrikulær). Væsker er tillatt for hypotensjon under prosedyren, det samme er lavdose inotroper som dobutamin og bruk av inhalert nitrogenoksid. VPCer eller NSVT kan sees ved innføring av PA-kateteret når det krysser RV og avhjelpes lett ved kateteruttak. Oksygen vil bli brukt til de pasientene som allerede er på O2-behandling ved baseline og om nødvendig for å behandle midlertidig hypoksi dersom dette skulle oppstå. Hvis det oppstår betydelige uønskede hendelser, vil celleinfusjonen avsluttes. Forhåndsspesifiserte infusjonsrelaterte hendelser inkluderer følgende innen 6 timer etter CDC-infusjon: refraktær hypotensjon som krever pressorer og inotroper, signifikant hypoksemi som krever FiO2 > 0,4 ​​eller en økning på > 0,2 fra baseline, ny hjertearytmi som krever kardioversjon, ventrikulær takykardi, ventrikulær takykardi asystoli eller pulsløs elektrisk aktivitet, akutt alvorlig transfusjonsreaksjon (immun- eller infeksjonsrelatert).