Regression av fibros och reversering av diastolisk dysfunktion hos HFPEF-patienter som behandlas med allogena CDC (RegressHFpEF)

Hjärtsvikt med konserverad ejektionsfraktion (HFPEF) är ett distinkt kliniskt hjärtsviktsyndrom och representerar ett kritiskt otillfredsställt behov inom hjärt-kärlmedicin. HFPEF-patienter har en markant ökning av sjuklighet och mortalitet och en djupgående klinisk funktionsnedsättning. Hittills har dock inga hanteringsstrategier visats minska sjuklighet och dödlighet eller minska det kliniska handikappet som HFPEF-patienter lider av. Utredare har postulerat att en avgörande orsak till att tidigare randomiserade kliniska studier har misslyckats med att visa effekt i HFPEF-studier kretsar kring de ofullständiga förståelse för de patofysiologiska mekanismer som ligger bakom utvecklingen av HFPEF. Studier på veteranpatienter med HFPEF och i relevanta djurmodeller av HFPEF har visat att en kritisk mekanism som bidrar till HFPEF är förändringar i hjärtinterstitium och extracellulär matrix (ECM) fibrillär kollagenhomeostas. Preliminära studier som presenteras i denna ansökan visar att en mycket ny tillämpning av stamcellsterapi på en gnagarmodell av HFPEF resulterar i regression av ECM-fibros och reversering av LV diastolisk dysfunktion. Dessa preliminära studier utgör grunden för de tre specifika mål som föreslås i denna ansökan som riktar sig till HFPEF i veteraner.

De primära och sekundära målen med denna studie är att bestämma säkerhetsprofilen för CAP-1002 administrerat genom intrakoronar infusion hos patienter med hjärtsvikt och en konserverad ejektionsfraktion (HFPEF) och att bedöma explorativa effektmått för att avgöra om behandling av HFPEF-patienter med intrakoronar allogena CDCs påverkar klinisk funktionsstatus (QOL-poäng), träningstolerans (6 Minute Walk Test - 6MWT), träningshemodynamik (supin träningsergometri under kateterisering av höger hjärta), myokardiell interstitiell fibros (MRT med nativ T1-kartläggning och beräkning av extracellulär volym [ECV] ] efter gadoliniumadministrering), makroskopisk fibros genom fördröjd gadoliniumförstärkning (DGE) och diastolisk funktion (kateterisering, ekokardiografi, BNP).

Om en patient uppfyller inklusionskriterierna för klinisk HF, konserverad EF, ökad BNP och ökad LA-storlek och inte har något av uteslutningskriterierna (se detaljer nedan), kommer de att godkännas och genomgå CT-koronarangiografi (för att definiera kranskärlens anatomi) och donatorspecifika antikroppar (DSA) screening. Om signifikant CAD identifieras med CT och bekräftas genom efterföljande kransarteriografi och FFR, kommer försökspersonerna att remitteras till sin läkare för övervägande av en revaskulariseringsprocedur. Om sådana försökspersoner genomgår en revaskulariseringsprocedur kan försökspersonerna omprövas och screenas på nytt för studien, minus en upprepad CT, efter minst 3 månader efter revaskularisering.

Alla patienter kommer att få CAP-1002 eller placebo tillfört genom en kranskärlskateter som sätts in i höger och vänster kransartär med standardtekniker i hjärtkateteriseringslaboratoriet. En kateter för höger hjärta kommer att användas för att erhålla hemodynamik vid baslinjen (före infusion). Alla patienter kommer att få 25 miljoner celler (CAP-1002) eller placebo i var och en av de tre kransartärerna. Sekventiell dosadministration av 25 miljoner celler vardera suspenderade i 10 ml kryokonserveringslösning (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.) innehållande 10 % dimetylsulfoxid (DMSO), och 1800 enheter heparin och 45 mcg nitro kommer att levereras via en kransartärkateter . Dessutom administreras fyra milliliter av en mellanliggande tvättlösning innehållande saltlösning till varje patient. Patienter som randomiserats till placebogruppen kommer att få placeboinjektioner bestående av CAP-1002 minus den aktiva CDC-beståndsdelen. Varje 10 ml påse med 25 miljoner celler kommer att infunderas över 1 ml/min. Alla ingrepp kommer att utföras av hjärtinterventionen (Dr Fernandes). Patienten kommer att få lokalbedövning +/- mild medveten sedering om onödig ångest. Under och mellan infusioner, flera mätningar av gasutbyte, hemodynamik, inklusive blodtryck och hjärtfrekvens och övervakning av eventuella arytmier (ventrikulära och supraventrikulära). Vätskor är tillåtna för hypotoni under proceduren, liksom lågdos inotropa såsom dobutamin och användning av inhalerad kväveoxid. VPC eller NSVT kan ses med införande av PA-katetern när den korsar RV och åtgärdas lätt genom att katetern dras tillbaka. Syre kommer att användas till de patienter som redan får O2-behandling vid baslinjen och om det behövs för att behandla tillfällig hypoxi om detta skulle inträffa. Om betydande biverkningar inträffar kommer cellinfusionen att avbrytas. Fördefinierade infusionsrelaterade händelser inkluderar följande inom 6 timmar efter CDC-infusion: refraktär hypotoni som kräver pressorer och inotroper, signifikant hypoxemi som kräver FiO2 > 0,4 ​​eller en ökning med > 0,2 från baslinjen, ny hjärtarytmi som kräver elkonvertering, ventrikulär takykardi, ventrikulär flimmer, asystoli eller pulslös elektrisk aktivitet, akut allvarlig transfusionsreaktion (immun- eller infektionsrelaterad).