Regresión de la fibrosis y reversión de la disfunción diastólica en pacientes con HFPEF tratados con CDC alogénicos (RegressHFpEF)

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFPEF, por sus siglas en inglés) es un síndrome de insuficiencia cardíaca clínico distinto y representa una necesidad crítica no satisfecha en la medicina cardiovascular. Los pacientes con HFPEF tienen un marcado aumento en la morbilidad y mortalidad y una discapacidad clínica profunda. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha demostrado que las estrategias de manejo disminuyan la morbilidad y la mortalidad o disminuyan la discapacidad clínica que sufren los pacientes con IFPEF. Los investigadores han postulado que una razón fundamental por la que los estudios clínicos aleatorizados previos no han podido demostrar la eficacia en los ensayos de IFPEF se centra en la incompleta comprensión de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al desarrollo de HFPEF. Los estudios en pacientes veteranos con HFPEF y en modelos animales relevantes de HFPEF han demostrado que un mecanismo crítico que contribuye a la HFPEF son los cambios en el intersticio cardíaco y la homeostasis del colágeno fibrilar de la matriz extracelular (ECM). Los estudios preliminares presentados en esta solicitud demuestran que una aplicación muy novedosa de terapia con células madre a un modelo de roedor con HFPEF da como resultado la regresión de la fibrosis de la MEC y la reversión de la disfunción diastólica del VI. Estos estudios preliminares forman la base para los 3 objetivos específicos propuestos en esta aplicación que se enfoca en HFPEF en Veteranos.

Los objetivos primarios y secundarios de este estudio son también determinar el perfil de seguridad de CAP-1002 administrado por infusión intracoronaria en pacientes con Insuficiencia Cardíaca y Fracción de Eyección Conservada (HFPEF) y evaluar criterios de valoración exploratorios de eficacia para determinar si el tratamiento de pacientes con HFPEF con Fracción Intracoronaria Los CDC alogénicos afectan el estado funcional clínico (puntuaciones de calidad de vida), la tolerancia al ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos - 6MWT), la hemodinámica del ejercicio (ergometría de ejercicio en decúbito supino durante el cateterismo del corazón derecho), la fibrosis intersticial miocárdica (IRM con mapeo T1 nativo y cálculo del volumen extracelular [ECV ] después de la administración de gadolinio), fibrosis macroscópica por realce tardío de gadolinio (DGE) y función diastólica (cateterismo, ecocardiografía, BNP).

Si un paciente cumple con los criterios de inclusión de IC clínica, FE conservada, BNP aumentado y tamaño de la AI aumentado y no tiene ninguno de los criterios de exclusión (ver detalles a continuación), será consentido y se le realizará una angiografía coronaria por TC (para definir la anatomía coronaria) y detección de anticuerpos específicos del donante (DSA). Si se identifica CAD significativa mediante TC y se confirma mediante arteriografía coronaria y FFR subsiguientes, los sujetos serán remitidos a su médico para considerar un procedimiento de revascularización. Si dichos sujetos se someten a un procedimiento de revascularización, los sujetos pueden ser reconsiderados y reevaluados para el estudio, menos una TC repetida, después de un mínimo de 3 meses posteriores a la revascularización.

A todos los pacientes se les administrará CAP-1002 o placebo a través de un catéter coronario insertado en las arterias coronarias derecha e izquierda usando técnicas estándar en el laboratorio de cateterismo cardíaco. Se utilizará un catéter cardíaco derecho para obtener la hemodinámica inicial (antes de la infusión). Todos los pacientes recibirán 25 millones de células (CAP-1002) o placebo en cada una de las 3 arterias coronarias. Administración de dosis secuencial de 25 millones de células, cada una suspendida en 10 ml de solución de crioconservación (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.) que contiene sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 10 % y se administrarán 1800 unidades de heparina y 45 mcg de nitro a través de un catéter en la arteria coronaria . Además, también se administran a cada paciente cuatro mililitros de una solución de lavado intermedio que contiene solución salina. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de placebo recibirán inyecciones de placebo que consisten en CAP-1002 menos el componente activo de CDC. Cada bolsa de 10 ml de 25 millones de células se infundirá en 1 ml/min. Todos los procedimientos serán realizados por el intervencionista cardíaco (Dr. Fernandes). El paciente recibirá anestesia local +/- sedación consciente suave si la ansiedad es indebida. Durante y entre infusiones, múltiples medidas de intercambio de gases, hemodinámica, incluida la presión arterial y la frecuencia cardíaca y control de cualquier arritmia (ventricular y supraventricular). Se permiten líquidos para la hipotensión durante el procedimiento, así como inotrópicos en dosis bajas como la dobutamina y el uso de óxido nítrico inhalado. Las VPC o NSVT se pueden ver con la inserción del catéter PA a medida que atraviesa el RV y se remedian fácilmente retirando el catéter. Se usará oxígeno en aquellos pacientes que ya estén en terapia con O2 al inicio del estudio y, si es necesario, para tratar la hipoxia temporal en caso de que esto ocurra. Si ocurren eventos adversos significativos, se interrumpirá la infusión de células. Los eventos relacionados con la infusión preespecificados incluyen los siguientes dentro de las 6 horas posteriores a la infusión de CDC: hipotensión refractaria que requiere vasopresores e inotrópicos, hipoxemia significativa que requiere FiO2 > 0,4 ​​o un incremento de > 0,2 desde el inicio, nueva arritmia cardíaca que requiere cardioversión, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, asistolia o actividad eléctrica sin pulso, reacción transfusional grave aguda (inmune o relacionada con una infección).