Регрессия фиброза и реверсия диастолической дисфункции у пациентов с HFPEF, получавших аллогенные CDC (RegressHFpEF)

Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFFEF) представляет собой особый клинический синдром сердечной недостаточности и представляет собой критическую неудовлетворенную потребность в сердечно-сосудистой медицине. Пациенты с HFPEF имеют заметное увеличение заболеваемости и смертности и глубокую клиническую инвалидность. Однако на сегодняшний день не было продемонстрировано никаких стратегий ведения, снижающих заболеваемость и смертность или уменьшающих клиническую нетрудоспособность пациентов с ВФФВ. понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития HFPEF. Исследования у пациентов-ветеранов с HFPEF и на соответствующих животных моделях HFPEF продемонстрировали, что одним из важнейших механизмов, способствующих HFPEF, являются изменения в сердечном интерстиции и внеклеточном матриксе (ECM) гомеостаза фибриллярного коллагена. Предварительные исследования, представленные в этой заявке, демонстрируют, что совершенно новое применение терапии стволовыми клетками в модели HFPEF на грызунах приводит к регрессии фиброза внеклеточного матрикса и обращению вспять диастолической дисфункции ЛЖ. Эти предварительные исследования составляют основу для 3 конкретных целей, предложенных в этой заявке, которые нацелены на HFPEF у ветеранов.

Первичная и вторичная цели этого исследования также заключаются в том, чтобы определить профиль безопасности CAP-1002, вводимого путем интракоронарной инфузии у пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса (HFPEF), и оценить исследовательские конечные точки эффективности, чтобы определить, может ли лечение пациентов с HFPEF с интракоронарной инфузией аллогенные CDC влияют на клинический функциональный статус (показатели качества жизни), толерантность к физической нагрузке (тест 6-минутной ходьбы - 6MWT), гемодинамику с физической нагрузкой (эргометрия с физической нагрузкой в ​​положении лежа во время катетеризации правых отделов сердца), интерстициальный фиброз миокарда (МРТ с картированием нативного T1 и расчетом внеклеточного объема [ECV ] после введения гадолиния), макроскопический фиброз за счет замедленного усиления гадолинием (DGE) и диастолическую функцию (катетеризация, эхокардиография, BNP).

Если пациент соответствует критериям включения в клиническую СН, сохраненную ФВ, увеличенный BNP и увеличенный размер левого предсердия и не имеет ни одного из критериев исключения (подробности см. ниже), он получит согласие и пройдет КТ-коронарографию (для определения коронарной анатомии). и скрининг донор-специфических антител (ДСА). Если значительная ИБС идентифицируется с помощью КТ и подтверждается последующей коронарной артериографией и FFR, субъекты будут направлены к своему врачу для рассмотрения вопроса о процедуре реваскуляризации. Если такие субъекты подвергаются процедуре реваскуляризации, субъекты могут быть повторно рассмотрены и повторно отобраны для исследования, за исключением повторной КТ, как минимум через 3 месяца после реваскуляризации.

Всем пациентам будет вводиться CAP-1002 или плацебо через коронарный катетер, введенный в правую и левую коронарные артерии, с использованием стандартных методов в лаборатории катетеризации сердца. Катетер правых отделов сердца будет использоваться для получения исходной (до инфузии) гемодинамики. Все пациенты получат 25 миллионов клеток (CAP-1002) или плацебо в каждую из 3 коронарных артерий. Последовательное введение дозы 25 миллионов клеток, каждая из которых суспендирована в 10 мл раствора для криоконсервации (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.), содержащего 10% диметилсульфоксида (ДМСО), 1800 единиц гепарина и 45 мкг нитро, будет доставлено через катетер коронарной артерии. . Кроме того, каждому пациенту также вводят четыре миллилитра промежуточного промывочного раствора, содержащего физиологический раствор. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, будут получать инъекции плацебо, состоящие из CAP-1002 без активного компонента CDC. Каждый пакет объемом 10 мл с 25 миллионами клеток будет переливаться со скоростью 1 мл/мин. Все процедуры будут выполняться кардиологом (доктор Фернандес). Пациент получит местную анестезию +/- мягкую сознательную седацию, если чрезмерное беспокойство. Во время и между инфузиями проводят множественные измерения газообмена, гемодинамики, включая артериальное давление и частоту сердечных сокращений, а также мониторинг любых аритмий (желудочковых и наджелудочковых). При гипотензии во время процедуры разрешены жидкости, а также инотропные препараты в низких дозах, такие как добутамин, и использование ингаляционного оксида азота. VPC или NSVT можно увидеть при введении катетера PA, поскольку он пересекает правый желудочек и легко лечится удалением катетера. Кислород будет использоваться у тех пациентов, которые уже получали кислородную терапию на исходном уровне, и при необходимости для лечения временной гипоксии, если это произойдет. В случае возникновения значительных нежелательных явлений инфузия клеток будет прекращена. Заранее определенные события, связанные с инфузией, включают следующее в течение 6 часов после инфузии CDC: рефрактерная гипотензия, требующая введения вазопрессоров и инотропных препаратов, выраженная гипоксемия, требующая FiO2> 0,4 ​​или прироста > 0,2 от исходного уровня, новая сердечная аритмия, требующая кардиоверсии, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, асистолия или электрическая активность без пульса, острая тяжелая трансфузионная реакция (иммунная или связанная с инфекцией).