Regressie van fibrose en omkering van diastolische disfunctie bij HFPEF-patiënten behandeld met allogene CDC's (RegressHFpEF)

Hartfalen met Preserved Ejection Fraction (HFPEF) is een apart klinisch hartfalensyndroom en vertegenwoordigt een kritieke onvervulde behoefte in de cardiovasculaire geneeskunde. HFPEF-patiënten hebben een duidelijke toename in morbiditeit en mortaliteit en een ernstige klinische handicap. Tot op heden zijn er echter geen managementstrategieën aangetoond die de morbiditeit en mortaliteit verminderen of de klinische invaliditeit van HFPEF-patiënten verminderen. begrip van de pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van HFPEF. Studies bij ervaren patiënten met HFPEF en in relevante diermodellen van HFPEF hebben aangetoond dat veranderingen in het cardiale interstitium en de extracellulaire matrix (ECM) fibrillaire collageenhomeostase een cruciaal mechanisme zijn dat bijdraagt ​​aan HFPEF. Voorlopige studies die in deze aanvraag worden gepresenteerd, tonen aan dat een zeer nieuwe toepassing van stamceltherapie op een knaagdiermodel van HFPEF resulteert in regressie van ECM-fibrose en omkering van LV diastolische disfunctie. Deze voorbereidende studies vormen de basis voor de 3 specifieke doelen die in deze aanvraag worden voorgesteld en die gericht zijn op HFPEF bij veteranen.

De primaire en secundaire doelstellingen van deze studie zijn het bepalen van het veiligheidsprofiel van CAP-1002 toegediend via intracoronaire infusie bij patiënten met hartfalen en een behouden ejectiefractie (HFPEF) en het beoordelen van verkennende werkzaamheidseindpunten om te bepalen of behandeling van HFPEF-patiënten met intracoronaire allogene CDC's beïnvloeden de klinische functionele status (QOL-scores), inspanningstolerantie (6 Minuten Looptest - 6MWT), inspanningshemodynamica (liggende oefenergometrie tijdens rechterhartkatheterisatie), myocardiale interstitiële fibrose (MRI met native T1-mapping en berekening van extracellulair volume [ECV ] na toediening van gadolinium), macroscopische fibrose door vertraagde gadoliniumverbetering (DGE) en diastolische functie (katheterisatie, echocardiografie, BNP).

Als een patiënt voldoet aan de inclusiecriteria van klinisch HF, behouden EF, toegenomen BNP en toegenomen LA-omvang en geen van de uitsluitingscriteria heeft (zie details hieronder), zullen ze toestemming krijgen en CT-coronaire angiografie ondergaan (om de coronaire anatomie te definiëren) en donorspecifieke antilichamen (DSA)-screening. Als significant CAD wordt geïdentificeerd door CT en bevestigd door daaropvolgende coronaire arteriografie en FFR, zullen proefpersonen worden doorverwezen naar hun arts voor overweging van een revascularisatieprocedure. Als dergelijke proefpersonen een revascularisatieprocedure ondergaan, kunnen proefpersonen worden heroverwogen en opnieuw worden gescreend voor het onderzoek, minus een herhaalde CT, na minimaal 3 maanden na revascularisatie.

Bij alle patiënten wordt CAP-1002 of placebo toegediend via een coronaire katheter die in de rechter en linker kransslagaders wordt ingebracht met behulp van standaardtechnieken in het hartkatheterisatielaboratorium. Er zal een rechterhartkatheter worden gebruikt om basislijn (pre-infusie) hemodynamica te verkrijgen. Alle patiënten zullen 25 miljoen cellen (CAP-1002) of placebo krijgen in elk van de 3 kransslagaders. Sequentiële dosistoediening van 25 miljoen cellen elk gesuspendeerd in 10 ml cryopreservatie-oplossing (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.) die 10% dimethylsulfoxide (DMSO) en 1800 eenheden heparine en 45 mcg nitro bevat, wordt toegediend via een kransslagaderkatheter . Bovendien wordt aan elke patiënt ook vier milliliter van een tussentijdse wasoplossing met zoutoplossing toegediend. Patiënten gerandomiseerd naar de placebogroep zullen placebo-injecties krijgen bestaande uit CAP-1002 minus het actieve CDC-bestanddeel. Elke zak van 10 ml met 25 miljoen cellen wordt geïnfundeerd met een snelheid van 1 ml/min. Alle procedures worden uitgevoerd door de cardiale interventionist (Dr. Fernandes). De patiënt krijgt lokale anesthesie +/- zachte bewuste sedatie als er sprake is van onnodige angst. Tijdens en tussen infusies, meerdere metingen van gasuitwisseling, hemodynamiek, inclusief bloeddruk en hartslag en monitoring van eventuele aritmieën (ventriculair en supraventriculair). Vloeistoffen zijn toegestaan ​​voor hypotensie tijdens de procedure, evenals lage doses inotropen zoals dobutamine en het gebruik van geïnhaleerd stikstofmonoxide. VPC's of NSVT kunnen worden gezien bij het inbrengen van de PA-katheter terwijl deze door de RV gaat en kunnen eenvoudig worden verholpen door de katheter terug te trekken. Zuurstof zal worden gebruikt bij patiënten die al O2-therapie krijgen bij baseline en indien nodig om tijdelijke hypoxie te behandelen, mocht dit optreden. Als zich significante bijwerkingen voordoen, wordt de celinfusie beëindigd. Vooraf gespecificeerde infusiegerelateerde gebeurtenissen omvatten het volgende binnen 6 uur na CDC-infusie: refractaire hypotensie waarvoor pressoren en inotropen nodig zijn, significante hypoxemie waarvoor FiO2 > 0,4 ​​of een toename van > 0,2 vanaf de basislijn vereist is, nieuwe hartritmestoornissen die cardioversie vereisen, ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, asystolie of polsloze elektrische activiteit, acute ernstige transfusiereactie (immuun- of infectiegerelateerd).