Farmakokinetická studie E7080/lenvatinibu u čínských pacientů s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem (HCC)

Kritéria pro zařazení

1. Účastníci musí mít potvrzenou diagnózu neresekovatelného hepatocelulárního karcinomu (HCC) s některým z následujících kritérií:

   1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza HCC
   2. Klinicky potvrzená diagnóza HCC podle kritérií American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), včetně cirhózy jakékoli etiologie nebo kritérií infekce chronické hepatitidy B nebo C
2. Účastníci kategorizovaní do stadia B (nevztahuje se na transarteriální chemoembolizaci [TACE]) nebo do stadia C na základě stagingového systému barcelonské kliniky Liver Cancer (BCLC)

3. Přiměřená funkce kostní dřeně, definovaná jako:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/litr (L)
   2. Hemoglobin (Hb) ≥ 8,5 gramu na decilitr (g/dl)
   3. Počet krevních destiček ≥ 75 × 10^9/l

4. Přiměřená funkce jater, definovaná jako:

   1. Albumin ≥ 2,8 g/dl
   2. Bilirubin ≤ 3,0 miligramů na decilitr (mg/dl)
   3. Aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza (ALP) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5 × horní hranice normy (ULN)
5. Přiměřená funkce koagulace krve, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,3
6. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako clearance kreatininu > 40 mililitrů za minutu (ml/min) vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce
7. Přiměřeně kontrolovaný krevní tlak (TK) až 3 antihypertenzivy, definovaný jako systolický TK ≤ 150 milimetrů rtuti (mm Hg) a diastolický TK ≤ 90 mm Hg při screeningu a žádná změna antihypertenzní léčby během 1 týdne před registrací.
8. Child-Pugh A (skóre 5-6)
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – výkonnostní stav (PS) 0 nebo 1
10. Očekávané přežití 12 týdnů nebo déle po zahájení studie
11. Muži nebo ženy ve věku alespoň 18 let v době informovaného souhlasu.
12. Samice nesmějí být při screeningu nebo výchozím stavu kojící nebo březí (jak je doloženo negativním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [Beta-hCG] s minimální citlivostí 25 mezinárodních jednotek/litr [IU/L] nebo ekvivalentních jednotek beta-hCG ). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení.
13. Všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (amenorey po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině a bez jiné známé nebo předpokládané příčiny) nebo nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. oboustranná podvázání vejcovodů, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň jeden měsíc před podáním dávky).
14. Ženy ve fertilním věku nesmějí mít nechráněný pohlavní styk do 30 dnů před vstupem do studie a musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. úplná abstinence, nitroděložní tělísko, dvoubariérová metoda [jako je kondom plus bránice s spermicid], antikoncepční implantát, perorální antikoncepci nebo mít partnera po vasektomii s potvrzenou azoospermií) po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku. Pokud je v současné době abstinent, musí účastnice souhlasit s použitím metody dvojité bariéry, jak je popsáno výše, pokud se stane sexuálně aktivní během období studie nebo po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku. Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 30 dnů po vysazení studovaného léku.
15. Mužští účastníci museli mít úspěšnou vazektomii (potvrzená azoospermie) nebo oni a jejich partnerky musí splňovat výše uvedená kritéria (tj. nesmějí být v plodném věku nebo používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie a 30 dní po vysazení studovaného léku). Během období studie a po dobu 30 dnů po ukončení studie není povoleno žádné darování spermií.
16. Poskytněte písemný informovaný souhlas
17. Ochotný a schopný dodržovat všechny aspekty protokolu podle posouzení zkoušejícího.

Kritéria vyloučení

1. Zobrazovací nálezy pro HCC odpovídající některému z následujících:

   1. HCC s ≥50% obsazením jater
   2. Jasná invaze do žlučovodu
   3. Invaze portální žíly na větvi hlavního portálu (Vp4)
2. Účastníci, kteří dostávali lenvatinib
3. Účastníci, kteří podstoupili jakoukoli protirakovinnou terapii (včetně chirurgického zákroku, perkutánní injekce etanolu, radiofrekvenční ablace, transarteriální [chemo] embolizace, jaterní intraarteriální chemoterapie, biologickou, imunoterapii, hormonální, jakékoli zkoumané léky nebo radioterapii) nebo jakoukoli léčbu zvyšující krevní tlak (včetně krevní transfuze, krevních produktů nebo látek, které stimulují produkci krevních buněk, např. faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF]) během 28 dnů před registrací.
4. Účastníci, kteří se nezotabili z toxicity v důsledku předchozí protirakovinné terapie s výjimkou alopecie a neplodnosti. Obnova je definována jako < stupeň závažnosti 2 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE v4.0).
5. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu při screeningu
6. Prodloužení intervalu vln Q a T korigovaných intervalem podle Fridericia vzorce (QTcF) na > 480 milisekund (ms)
7. Gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav podle názoru zkoušejícího, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu
8. Krvácení nebo trombotické poruchy nebo použití antikoagulancií vyžadujících terapeutické monitorování INR, např. warfarinu nebo podobných látek. Léčba nízkomolekulárním heparinem a inhibitory faktoru X, které nevyžadují monitorování INR, je povolena. Protidestičková činidla jsou během studie zakázána.
9. Gastrointestinální krvácení do 28 dnů před registrací
10. Žaludeční nebo jícnové varixy, které vyžadují intervenční léčbu do 28 dnů před randomizací. Je povolena profylaxe farmakologickou terapií (např. neselektivním betablokátorem).
11. Aktivní hemoptýza (jasně červená krev nejméně 0,5 čajové lžičky) do 28 dnů před registrací
12. Aktivní malignita (s výjimkou HCC nebo definitivně léčeného melanomu in-situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku) během posledních 36 měsíců od registrace.
13. Jakákoli anamnéza nebo současné mozkové nebo subdurální metastázy
14. Účastníci, kteří mají proteinurii > 1+ při testování močovými proužky, podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Účastníci s bílkovinami v moči ≥ 1 gram (g)/24 hodin (h) nebudou způsobilí.
15. Chirurgický arteriálně-portální žilní zkrat nebo arteriálně-venózní zkrat.
16. Jakýkoli zdravotní nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího bránil účasti v klinické studii
17. Pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce vyžadující léčbu (kromě viru hepatitidy)
18. Anamnéza závislosti nebo zneužívání drog nebo alkoholu přibližně 2 roky před registrací.
19. Každý účastník, který nemůže být hodnocen dynamickým CT z důvodu alergické reakce na kontrastní látku CT.
20. Velká operace během 3 týdnů před registrací nebo plánovaná na operaci během studie
21. Účastník, který podstoupil transplantaci jater.
22. Účastníci, jejichž jediná nádorová léze (léze) je v kosti, budou vyloučeni