Estudo farmacocinético de E7080/Lenvatinib em pacientes chineses com carcinoma hepatocelular irressecável (CHC)

Critério de inclusão

1. Os participantes devem ter diagnóstico confirmado de Carcinoma Hepatocelular (CHC) irressecável com qualquer um dos seguintes critérios:

   1. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de CHC
   2. Diagnóstico clinicamente confirmado de CHC de acordo com os critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), incluindo cirrose de qualquer etiologia ou com critérios de infecção crônica por hepatite B ou C
2. Participantes categorizados no estágio B (não aplicável para quimioembolização transarterial [TACE]) ou estágio C com base no sistema de estadiamento do câncer de fígado da Barcelona Clinic (BCLC)

3. Função adequada da medula óssea, definida como:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/Litro (L)
   2. Hemoglobina (Hb) ≥ 8,5 gramas por decilitro (g/dL)
   3. Contagem de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L

4. Função hepática adequada, definida como:

   1. Albumina ≥ 2,8 g/dL
   2. Bilirrubina ≤ 3,0 miligramas por decilitro (mg/dL)
   3. Aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5 × o limite superior do normal (LSN)
5. Função de coagulação sanguínea adequada, definida como razão normalizada internacional (INR) ≤ 2,3
6. Função renal adequada definida como depuração de creatinina > 40 mililitros por minuto (mL/min) calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault
7. Pressão arterial (PA) adequadamente controlada com até 3 agentes anti-hipertensivos, definida como PA sistólica ≤ 150 milímetros de mercúrio (mm Hg) e PA diastólica ≤ 90 mm Hg na triagem e sem alteração na terapia anti-hipertensiva dentro de 1 semana antes do registro.
8. Child-Pugh A (pontuação 5-6)
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - status de desempenho (PS) 0 ou 1
10. Expectativa de sobrevida de 12 semanas ou mais após o início do medicamento do estudo
11. Homens ou mulheres com pelo menos 18 anos no momento do consentimento informado.
12. As mulheres não devem estar amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por um teste negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana [Beta-hCG] com uma sensibilidade mínima de 25 unidades internacionais/litro [IU/L] ou unidades equivalentes de beta-hCG ). Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de triagem de gravidez negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
13. Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (ou seja, laqueadura bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos um mês antes da dosagem).
14. Mulheres com potencial para engravidar não devem ter tido relações sexuais desprotegidas dentro de 30 dias antes da entrada no estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência total, um dispositivo intrauterino, um método de dupla barreira [como preservativo mais diafragma com espermicida], um implante contraceptivo, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. Se atualmente abstinente, a participante deve concordar em usar um método de barreira dupla conforme descrito acima se ela se tornar sexualmente ativa durante o período do estudo ou por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. As mulheres que estão usando contraceptivos hormonais devem ter tomado uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo.
15. Os participantes do sexo masculino devem ter feito uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada) ou eles e suas parceiras devem atender aos critérios acima (ou seja, não ter potencial para engravidar ou praticar contracepção altamente eficaz durante o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo). Nenhuma doação de esperma é permitida durante o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.
16. Fornecer consentimento informado por escrito
17. Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo conforme julgado pelo Investigador.

Critério de exclusão

1. Achados de imagem para CHC correspondentes a qualquer um dos seguintes:

   1. CHC com ≥50% de ocupação hepática
   2. Invasão clara no ducto biliar
   3. Invasão da veia porta no ramo portal principal (Vp4)
2. Participantes que receberam lenvatinibe
3. Participantes que receberam qualquer terapia anticancerígena (incluindo cirurgia, injeção percutânea de etanol, ablação por radiofrequência, embolização transarterial [quimioterapia], quimioterapia intra-arterial hepática, biológica, imunoterapia, hormonal, quaisquer medicamentos em investigação ou radioterapia) ou qualquer tratamento para melhorar o sangue (incluindo transfusão de sangue, produtos sanguíneos ou agentes que estimulam a produção de células sanguíneas, por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF]) dentro de 28 dias antes do registro.
4. Participantes que não se recuperaram de toxicidades como resultado de terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia e infertilidade. A recuperação é definida como gravidade < Grau 2 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos Versão 4.0 (CTCAE v4.0).
5. Insuficiência cardiovascular significativa: história de insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico na triagem
6. Prolongamento da onda Q e do intervalo da onda T corrigido pelo intervalo da fórmula de Fridericia (QTcF) para > 480 milissegundos (mseg)
7. Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição na opinião do investigador que possa afetar a absorção de lenvatinibe
8. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou uso de anticoagulantes que requerem monitoramento terapêutico de INR, por exemplo, varfarina ou agentes similares. É permitido o tratamento com heparina de baixo peso molecular e inibidores do fator X que não requerem monitorização do INR. Agentes antiplaquetários são proibidos durante todo o estudo.
9. Evento de sangramento gastrointestinal nos 28 dias anteriores ao registro
10. Varizes gástricas ou esofágicas que requerem tratamento intervencionista dentro de 28 dias antes da randomização. A profilaxia com terapia farmacológica (por exemplo, betabloqueador não seletivo) é permitida.
11. Hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante de pelo menos 0,5 colher de chá) dentro de 28 dias antes do registro
12. Malignidade ativa (exceto CHC ou melanoma in situ definitivamente tratado, carcinoma basocelular ou escamoso da pele ou carcinoma in situ do colo do útero) nos últimos 36 meses a partir do registro.
13. Qualquer história ou metástases cerebrais ou subdurais atuais
14. Os participantes com proteinúria > 1+ no teste de fita reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Participantes com proteína na urina ≥ 1 grama (g)/24 horas (h) não serão elegíveis.
15. Shunt venoso arterial-portal cirúrgico ou shunt arterial-venoso.
16. Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do investigador, impeça a participação em um estudo clínico
17. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo ou infecção ativa que requer tratamento (exceto para o vírus da hepatite)
18. História de dependência ou abuso de drogas ou álcool dentro de aproximadamente 2 anos antes do registro.
19. Qualquer participante que não possa ser avaliado por TC dinâmica devido a reação alérgica ao agente de contraste da TC.
20. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes do registro ou agendada para cirurgia durante o estudo
21. Participante que fez um transplante de fígado.
22. Serão excluídos os participantes cuja(s) única(s) lesão(ões) tumoral(is) esteja(m) no osso