Studio farmacocinetico di E7080/Lenvatinib in pazienti cinesi con carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile

Criterio di inclusione

1. I partecipanti devono avere una diagnosi confermata di carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile con uno qualsiasi dei seguenti criteri:

   1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di HCC
   2. Diagnosi clinicamente confermata di HCC secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), inclusa la cirrosi di qualsiasi eziologia o con criteri di infezione cronica da epatite B o C
2. Partecipanti classificati allo stadio B (non applicabile per la chemioembolizzazione transarteriosa [TACE]) o allo stadio C in base al sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)

3. Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/litro (L)
   2. Emoglobina (Hb) ≥ 8,5 grammi per decilitro (g/dL)
   3. Conta piastrinica ≥ 75 × 10^9/L

4. Funzionalità epatica adeguata, definita come:

   1. Albumina ≥ 2,8 g/dL
   2. Bilirubina ≤ 3,0 milligrammi per decilitro (mg/dL)
   3. Aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina (ALP) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 × il limite superiore della norma (ULN)
5. Adeguata funzione di coagulazione del sangue, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2,3
6. Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina > 40 millilitri al minuto (mL/min) calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault
7. Pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con un massimo di 3 agenti antipertensivi, definita come PA sistolica ≤ 150 millimetri di mercurio (mm Hg) e PA diastolica ≤ 90 mm Hg allo screening e nessun cambiamento nella terapia antipertensiva entro 1 settimana prima della registrazione.
8. Child-Pugh A (punteggio 5-6)
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - performance status (PS) 0 o 1
10. Aspettativa di sopravvivenza di 12 settimane o più dopo l'inizio del farmaco oggetto dello studio
11. Maschi o femmine di almeno 18 anni al momento del consenso informato.
12. Le femmine non devono essere in allattamento o in gravidanza allo screening o al basale (come documentato da un test negativo della beta-gonadotropina corionica umana [Beta-hCG] con una sensibilità minima di 25 unità internazionali/litro [IU/L] o unità equivalenti di beta-hCG ). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
13. Tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa (amenorrea da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno un mese prima della somministrazione).
14. Le donne in età fertile non devono aver avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (p. es., astinenza totale, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera [come preservativo più diaframma con spermicida], un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se attualmente astinente, il partecipante deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera come descritto sopra se diventa sessualmente attiva durante il periodo di studio o per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
15. I partecipanti di sesso maschile devono aver subito una vasectomia riuscita (azoospermia confermata) o loro e le loro partner devono soddisfare i criteri di cui sopra (ovvero, non essere potenzialmente fertili o praticare una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio). Non è consentita alcuna donazione di sperma durante il periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.
16. Fornire il consenso informato scritto
17. Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo come giudicato dall'investigatore.

Criteri di esclusione

1. Reperti di imaging per HCC corrispondenti a uno dei seguenti:

   1. HCC con occupazione epatica ≥50%.
   2. Chiara invasione nel dotto biliare
   3. Invasione della vena porta al ramo portale principale (Vp4)
2. Partecipanti che hanno ricevuto lenvatinib
3. - Partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale (inclusa chirurgia, iniezione percutanea di etanolo, ablazione con radiofrequenza, embolizzazione transarteriosa [chemio], chemioterapia epatica intra-arteriosa, biologica, immunoterapia, ormonale, qualsiasi farmaco sperimentale o radioterapia) o qualsiasi trattamento per migliorare il sangue (incluse trasfusioni di sangue, emoderivati ​​o agenti che stimolano la produzione di cellule del sangue, ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]) entro 28 giorni prima della registrazione.
4. - Partecipanti che non si sono ripresi dalle tossicità a seguito di una precedente terapia antitumorale ad eccezione dell'alopecia e dell'infertilità. Il recupero è definito come gravità < Grado 2 secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events Versione 4.0 (CTCAE v4.0).
5. Compromissione cardiovascolare significativa: anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richiede trattamento medico allo screening
6. Prolungamento dell'intervallo dell'onda Q e dell'onda T corretto dall'intervallo della formula di Fridericia (QTcF) a > 480 millisecondi (msec)
7. Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione, a giudizio dello sperimentatore, che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib
8. Disturbi emorragici o trombotici o uso di anticoagulanti che richiedono il monitoraggio terapeutico dell'INR, ad esempio warfarin o agenti simili. È consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare e inibitori del fattore X che non richiedono il monitoraggio dell'INR. Gli agenti antipiastrinici sono proibiti durante lo studio.
9. Evento di sanguinamento gastrointestinale entro 28 giorni prima della registrazione
10. Varici gastriche o esofagee che richiedono un trattamento interventistico entro 28 giorni prima della randomizzazione. È consentita la profilassi con terapia farmacologica (p. es., beta-bloccanti non selettivi).
11. Emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) entro 28 giorni prima della registrazione
12. Malignità attiva (ad eccezione di HCC o melanoma in situ definitivamente trattato, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice) negli ultimi 36 mesi dalla registrazione.
13. Qualsiasi storia o metastasi cerebrali o subdurali in corso
14. I partecipanti con > 1+ proteinuria al test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I partecipanti con proteine ​​​​urinarie ≥ 1 grammo (g) / 24 ore (h) non saranno idonei.
15. Shunt venoso artero-portale chirurgico o shunt artero-venoso.
16. Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione a uno studio clinico
17. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo o infezione attiva che richiede trattamento (ad eccezione del virus dell'epatite)
18. Storia di dipendenza o abuso di droghe o alcol entro circa 2 anni prima della registrazione.
19. Qualsiasi partecipante che non può essere valutato dalla TC dinamica a causa della reazione allergica all'agente di contrasto della TC.
20. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della registrazione o programmato per un intervento chirurgico durante lo studio
21. Partecipante che ha subito un trapianto di fegato.
22. Saranno esclusi i partecipanti la cui unica lesione tumorale è nell'osso