Farmakokinetisk undersøgelse af E7080/Lenvatinib hos kinesiske patienter med ikke-operabelt hepatocellulært karcinom (HCC)

Inklusionskriterier

1. Deltagerne skal have bekræftet diagnosen uoperabelt hepatocellulært karcinom (HCC) med et af følgende kriterier:

   1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af HCC
   2. Klinisk bekræftet diagnose af HCC i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier, herunder cirrhose af enhver ætiologi eller med kronisk hepatitis B eller C infektionskriterier
2. Deltagere kategoriseret til fase B (ikke anvendelig til transarteriel kemoembolisering [TACE]) eller stadie C baseret på Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadiesystem

3. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/liter (L)
   2. Hæmoglobin (Hb) ≥ 8,5 gram pr. deciliter (g/dL)
   3. Blodpladeantal ≥ 75 × 10^9/L

4. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som:

   1. Albumin ≥ 2,8 g/dL
   2. Bilirubin ≤ 3,0 milligram pr. deciliter (mg/dL)
   3. Aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase (ALP) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 × den øvre normalgrænse (ULN)
5. Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion, defineret som international normaliseret ratio (INR) ≤ 2,3
6. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatininclearance > 40 milliliter pr. min (mL/min) beregnet efter Cockcroft-Gault-formlen
7. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med op til 3 antihypertensiva, defineret som systolisk BP ≤ 150 millimeter kviksølv (mm Hg) og diastolisk BP ≤ 90 mm Hg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv behandling inden for 1 uge før registreringen.
8. Child-Pugh A (score 5-6)
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - præstationsstatus (PS) 0 eller 1
10. Overlevelsesforventning på 12 uger eller længere efter påbegyndelse af studiemedicin
11. Mænd eller kvinder i alderen mindst 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
12. Kvinderne må ikke være ammende eller gravide ved screening eller baseline (som dokumenteret ved en negativ beta-human choriongonadotropin [Beta-hCG]-test med en minimumsfølsomhed på 25 internationale enheder/liter [IE/L] eller tilsvarende enheder beta-hCG ). En separat baseline-vurdering er påkrævet, hvis en negativ screeningsgraviditetstest blev opnået mere end 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Alle kvinder vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale (amenoréiske i mindst 12 på hinanden følgende måneder, i den passende aldersgruppe og uden anden kendt eller mistænkt årsag) eller er blevet steriliseret kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral oophorektomi, alt med operation mindst en måned før dosering).
14. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke have haft ubeskyttet samleje inden for 30 dage før studiestart og skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. total afholdenhed, en intrauterin enhed, en dobbeltbarrieremetode [såsom kondom plus mellemgulv med sæddræbende middel], et præventionsimplantat, et oralt præventionsmiddel eller have en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi) gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Hvis deltageren i øjeblikket er abstinent, skal deltageren acceptere at bruge en dobbeltbarrieremetode som beskrevet ovenfor, hvis hun bliver seksuelt aktiv i løbet af undersøgelsesperioden eller i 30 dage efter seponering af studielægemidlet. Kvinder, der bruger hormonelle præventionsmidler, skal have været på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før dosering og skal fortsætte med at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
15. Mandlige deltagere skal have haft en vellykket vasektomi (bekræftet azoospermi), eller de og deres kvindelige partnere skal opfylde ovenstående kriterier (dvs. ikke være i den fødedygtige alder eller praktisere yderst effektiv prævention i hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet). Ingen sæddonation er tilladt i undersøgelsesperioden og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
16. Giv skriftligt informeret samtykke
17. Villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen som vurderet af efterforskeren.

Eksklusionskriterier

1. Billeddiagnostiske fund for HCC svarende til et af følgende:

   1. HCC med ≥50% leverbesættelse
   2. Klar invasion i galdekanalen
   3. Portalveneinvasion ved hovedportalgrenen (Vp4)
2. Deltagere, der har fået lenvatinib
3. Deltagere, der har modtaget nogen form for kræftbehandling (inklusive kirurgi, perkutan ethanolinjektion, radiofrekvensablation, transarteriel [kemo]-embolisering, hepatisk intraarteriel kemoterapi, biologisk, immunterapi, hormonel, enhver undersøgelsesmedicin eller strålebehandling) eller enhver blodforstærkende behandling (herunder blodtransfusion, blodprodukter eller midler, der stimulerer blodcelleproduktion, f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF]) inden for 28 dage før registrering.
4. Deltagere, der ikke er kommet sig over toksiciteter som følge af tidligere kræftbehandling bortset fra alopeci og infertilitet. Genopretning er defineret som < Grade 2 sværhedsgrad ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE v4.0).
5. Signifikant kardiovaskulær svækkelse: anamnese med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling ved screening
6. Forlængelse af Q-bølge og T-bølgeinterval korrigeret af Fridericia-formlen (QTcF) intervallet til > 480 millisekund (msec)
7. Gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand efter investigatorens mening, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib
8. Blødning eller trombotiske lidelser eller brug af antikoagulantia, der kræver terapeutisk INR-overvågning, f.eks. warfarin eller lignende midler. Behandling med lavmolekylær heparin og faktor X-hæmmere, som ikke kræver INR-monitorering, er tilladt. Blodpladehæmmende midler er forbudt under hele undersøgelsen.
9. Gastrointestinal blødning inden for 28 dage før registrering
10. Gastriske eller esophageal varicer, der kræver interventionel behandling inden for 28 dage før randomisering. Profylakse med farmakologisk terapi (f.eks. ikke-selektiv betablokker) er tilladt.
11. Aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefuld) inden for 28 dage før registrering
12. Aktiv malignitet (bortset fra HCC eller endeligt behandlet melanom in-situ, basal- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen) inden for de seneste 36 måneder fra registreringen.
13. Enhver historie med eller aktuelle hjerne- eller subdurale metastaser
14. Deltagere, der har > 1+ proteinuri ved urinstikprøver, vil gennemgå 24 timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Deltagere med urinprotein ≥ 1 gram (g)/24 timer (h) vil være udelukket.
15. Kirurgisk arteriel-portal venøs shunt eller arteriel-venøs shunt.
16. Enhver medicinsk eller anden tilstand, som efter investigators mening ville udelukke deltagelse i en klinisk undersøgelse
17. Human immundefektvirus (HIV) positiv eller aktiv infektion, der kræver behandling (undtagen hepatitisvirus)
18. Anamnese med stof- eller alkoholafhængighed eller misbrug inden for cirka 2 år før registrering.
19. Enhver deltager, der ikke kan evalueres ved dynamisk CT på grund af allergisk reaktion på kontrastmiddel af CT.
20. Større operation inden for 3 uger før registrering eller planlagt til operation under undersøgelsen
21. Deltager, der har fået foretaget en levertransplantation.
22. Deltagere, hvis eneste tumorlæsion(er) er i knogle, vil blive udelukket