Pharmakokinetische Studie von E7080/Lenvatinib bei chinesischen Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC)

Einschlusskriterien

1. Die Teilnehmer müssen eine bestätigte Diagnose eines inoperablen hepatozellulären Karzinoms (HCC) mit einem der folgenden Kriterien haben:

   1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines HCC
   2. Klinisch bestätigte Diagnose von HCC gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), einschließlich Zirrhose jeglicher Ätiologie oder mit chronischen Hepatitis-B- oder C-Infektionskriterien
2. Teilnehmer wurden auf der Grundlage des Stadiensystems für Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC) in Stadium B (gilt nicht für transarterielle Chemoembolisation [TACE]) oder Stadium C eingeteilt

3. Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/Liter (L)
   2. Hämoglobin (Hb) ≥ 8,5 Gramm pro Deziliter (g/dl)
   3. Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10^9/L

4. Ausreichende Leberfunktion, definiert als:

   1. Albumin ≥ 2,8 g/dl
   2. Bilirubin ≤ 3,0 Milligramm pro Deziliter (mg/dl)
   3. Aspartataminotransferase (AST), alkalische Phosphatase (ALP) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 × der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
5. Angemessene Blutgerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) ≤ 2,3
6. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance > 40 Milliliter pro Minute (ml/min), berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
7. Ausreichend kontrollierter Blutdruck (BP) mit bis zu 3 blutdrucksenkenden Mitteln, definiert als systolischer Blutdruck ≤ 150 Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg) und diastolischer Blutdruck ≤ 90 mm Hg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Therapie innerhalb einer Woche vor der Registrierung.
8. Child-Pugh A (Punktzahl 5-6)
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – Leistungsstatus (PS) 0 oder 1
10. Überlebenserwartung von 12 Wochen oder länger nach Beginn der Studienmedikation
11. Männer oder Frauen, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt waren.
12. Weibchen dürfen weder stillen noch schwanger sein (was durch einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin-Test [Beta-hCG] mit einer Mindestempfindlichkeit von 25 Internationalen Einheiten/Liter [IU/L] oder gleichwertigen Einheiten Beta-hCG dokumentiert wird). ). Eine separate Ausgangsbeurteilung ist erforderlich, wenn mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt wurde.
13. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal (amenorrhoisch seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (z. B. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie). oder bilaterale Oophorektomie, alle mit Operation mindestens einen Monat vor der Dosierung).
14. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen (z. B. völlige Abstinenz, ein Intrauterinpessar, eine Doppelbarrieremethode [wie Kondom plus Diaphragma mit Spermizid], ein empfängnisverhütendes Implantat, ein orales Kontrazeptivum oder wenn Sie einen von der Vasektomie befreiten Partner mit bestätigter Azoospermie haben) während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments. Wenn die Teilnehmerin derzeit abstinent ist, muss sie der Anwendung einer Doppelbarriere-Methode wie oben beschrieben zustimmen, wenn sie während des Studienzeitraums oder 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments sexuell aktiv wird. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen vor der Einnahme mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels eingenommen haben und müssen während der Studie und 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiterhin dasselbe Verhütungsmittel anwenden.
15. Männliche Teilnehmer müssen eine erfolgreiche Vasektomie (bestätigte Azoospermie) hinter sich haben oder sie und ihre Partnerinnen müssen die oben genannten Kriterien erfüllen (d. h. sie dürfen während des gesamten Studienzeitraums und 30 Tage nach Absetzen der Studienmedikation weder gebärfähig sein noch eine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren). Während des Studienzeitraums und 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments ist keine Samenspende gestattet.
16. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab
17. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten.

Ausschlusskriterien

1. Bildgebende Befunde für HCC, die einem der folgenden Punkte entsprechen:

   1. HCC mit ≥50 % Leberbelegung
   2. Deutliche Invasion in den Gallengang
   3. Pfortaderinvasion am Hauptportalast (Vp4)
2. Teilnehmer, die Lenvatinib erhalten haben
3. Teilnehmer, die eine Krebstherapie (einschließlich Operation, perkutane Ethanolinjektion, Radiofrequenzablation, transarterielle [Chemo]-Embolisation, hepatische intraarterielle Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, Hormontherapie, Prüfpräparate oder Strahlentherapie) oder eine blutverbessernde Behandlung erhalten haben (einschließlich Bluttransfusionen, Blutprodukten oder Wirkstoffen, die die Blutzellenproduktion stimulieren, z. B. Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor [G-CSF]) innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
4. Teilnehmer, die sich nicht von den Toxizitäten einer vorherigen Krebstherapie erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und Unfruchtbarkeit. Die Genesung ist als Schweregrad < Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE v4.0) definiert.
5. Erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte einer kongestiven Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen, die beim Screening eine medizinische Behandlung erfordern
6. Verlängerung des durch die Fridericia-Formel (QTcF) korrigierten Q-Wellen- und T-Wellen-Intervalls auf > 480 Millisekunden (ms)
7. Gastrointestinale Malabsorption oder jede andere Erkrankung nach Ansicht des Prüfarztes, die die Absorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte
8. Blutungs- oder Thrombosestörungen oder die Verwendung von Antikoagulanzien, die eine therapeutische INR-Überwachung erfordern, z. B. Warfarin oder ähnliche Mittel. Eine Behandlung mit niedermolekularem Heparin und Faktor-X-Inhibitoren, die keine INR-Überwachung erfordern, ist zulässig. Thrombozytenaggregationshemmer sind während der gesamten Studie verboten.
9. Gastrointestinale Blutung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
10. Magen- oder Ösophagusvarizen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung eine interventionelle Behandlung erfordern. Eine Prophylaxe mit einer pharmakologischen Therapie (z. B. nichtselektiver Betablocker) ist zulässig.
11. Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffel) innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
12. Aktive Malignität (außer HCC oder definitiv behandeltes Melanom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses) innerhalb der letzten 36 Monate nach der Registrierung.
13. Jegliche Vorgeschichte oder aktuelle Hirn- oder Subduralmetastasen
14. Teilnehmer mit > 1+ Proteinurie beim Urinmessstabtest werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Teilnehmer mit Urinprotein ≥ 1 Gramm (g)/24 Stunde (h) sind nicht teilnahmeberechtigt.
15. Chirurgischer arteriell-portalvenöser Shunt oder arteriell-venöser Shunt.
16. Jeder medizinische oder sonstige Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an einer klinischen Studie ausschließen würde
17. HIV-positiv oder aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert (außer Hepatitis-Virus)
18. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholabhängigkeit oder -missbrauch innerhalb von etwa 2 Jahren vor der Registrierung.
19. Jeder Teilnehmer, der aufgrund einer allergischen Reaktion auf das CT-Kontrastmittel nicht mittels dynamischer CT untersucht werden kann.
20. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung oder geplante Operation während der Studie
21. Teilnehmer, der eine Lebertransplantation hatte.
22. Teilnehmer, deren einzige Tumorläsion(en) sich im Knochen befindet, werden ausgeschlossen