Estudio farmacocinético de E7080/Lenvatinib en pacientes chinos con carcinoma hepatocelular (HCC) irresecable

Criterios de inclusión

1. Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado de carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable con cualquiera de los siguientes criterios:

   1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de CHC
   2. Diagnóstico clínicamente confirmado de CHC según los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD), incluida la cirrosis de cualquier etiología o con criterios de infección crónica por hepatitis B o C
2. Participantes clasificados en estadio B (no aplicable para la quimioembolización transarterial [TACE]) o estadio C según el sistema de estadificación Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)

3. Función adecuada de la médula ósea, definida como:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/litro (L)
   2. Hemoglobina (Hb) ≥ 8,5 gramos por decilitro (g/dL)
   3. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L

4. Función hepática adecuada, definida como:

   1. Albúmina ≥ 2,8 g/dL
   2. Bilirrubina ≤ 3,0 miligramos por decilitro (mg/dL)
   3. Aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 veces el límite superior normal (LSN)
5. Función de coagulación sanguínea adecuada, definida como índice internacional normalizado (INR) ≤ 2,3
6. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina > 40 mililitros por minuto (mL/min) calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault
7. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con hasta 3 agentes antihipertensivos, definida como PA sistólica ≤ 150 milímetros de mercurio (mm Hg) y PA diastólica ≤ 90 mm Hg en la selección y sin cambios en la terapia antihipertensiva dentro de la semana anterior al registro.
8. Child-Pugh A (puntaje 5-6)
9. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) - estado funcional (PS) 0 o 1
10. Expectativa de supervivencia de 12 semanas o más después de comenzar el fármaco del estudio
11. Hombres o mujeres mayores de 18 años en el momento del consentimiento informado.
12. Las mujeres no deben estar lactando ni embarazadas en la selección o en el inicio (según lo documentado por una prueba de gonadotropina coriónica humana beta [Beta-hCG] negativa con una sensibilidad mínima de 25 unidades internacionales/litro [UI/L] o unidades equivalentes de beta-hCG ). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, histerectomía total u ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos un mes antes de la dosificación).
14. Las mujeres en edad fértil no deben haber tenido relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., abstinencia total, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera [como condón más diafragma con espermicida], un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral o tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Si actualmente está abstinente, la participante debe aceptar usar un método de doble barrera como se describe anteriormente si se vuelve sexualmente activa durante el período del estudio o durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
15. Los participantes masculinos deben haberse sometido a una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o ellos y sus parejas femeninas deben cumplir con los criterios anteriores (es decir, no estar en edad fértil o practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio). No se permite la donación de esperma durante el período de estudio y durante los 30 días posteriores a la suspensión del fármaco del estudio.
16. Proporcionar consentimiento informado por escrito
17. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo según lo juzgado por el investigador.

Criterio de exclusión

1. Hallazgos de imagen para CHC correspondientes a cualquiera de los siguientes:

   1. CHC con ocupación hepática ≥50%
   2. Invasión clara en el conducto biliar
   3. Invasión de la vena porta en la rama porta principal (Vp4)
2. Participantes que han recibido lenvatinib
3. Participantes que hayan recibido cualquier terapia contra el cáncer (incluida cirugía, inyección percutánea de etanol, ablación por radiofrecuencia, embolización transarterial [quimio], quimioterapia intraarterial hepática, biológica, inmunoterapia, hormonal, cualquier fármaco en investigación o radioterapia) o cualquier tratamiento para mejorar la sangre (incluidas transfusiones de sangre, hemoderivados o agentes que estimulan la producción de células sanguíneas, por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) dentro de los 28 días anteriores al registro.
4. Participantes que no se hayan recuperado de las toxicidades como resultado de una terapia anticancerígena previa, excepto alopecia e infertilidad. La recuperación se define como una gravedad < Grado 2 según los Criterios de terminología común para eventos adversos, versión 4.0 (CTCAE v4.0).
5. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico en la selección
6. Prolongación del intervalo de onda Q y onda T corregido por el intervalo de la fórmula de Fridericia (QTcF) a > 480 milisegundos (mseg)
7. Malabsorción gastrointestinal, o cualquier otra condición en opinión del investigador que pueda afectar la absorción de lenvatinib
8. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de anticoagulantes que requieran monitorización del INR terapéutico, p. ej., warfarina o agentes similares. Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular e inhibidores del factor X que no requieran monitorización del INR. Los agentes antiplaquetarios están prohibidos durante todo el estudio.
9. Evento de sangrado gastrointestinal dentro de los 28 días anteriores al registro
10. Várices gástricas o esofágicas que requieren tratamiento intervencionista dentro de los 28 días previos a la aleatorización. Se permite la profilaxis con terapia farmacológica (p. ej., betabloqueantes no selectivos).
11. Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharadita) dentro de los 28 días anteriores al registro
12. Neoplasia maligna activa (excepto CHC o melanoma in situ tratado definitivamente, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino) en los últimos 36 meses desde el registro.
13. Cualquier antecedente o metástasis subdurales o cerebrales actuales
14. Los participantes que tengan una proteinuria > 1+ en la prueba de orina con tira reactiva se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los participantes con proteína en la orina ≥ 1 gramo (g)/24 horas (h) no serán elegibles.
15. Derivación arterial-venosa portal quirúrgica o derivación arteriovenosa.
16. Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión del investigador, impediría la participación en un estudio clínico.
17. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo o infección activa que requiere tratamiento (excepto el virus de la hepatitis)
18. Antecedentes de dependencia o abuso de drogas o alcohol dentro de aproximadamente 2 años antes del registro.
19. Cualquier participante que no pueda ser evaluado por TC dinámica debido a una reacción alérgica al agente de contraste de la TC.
20. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas previas al registro o cirugía programada durante el estudio
21. Participante que ha tenido un trasplante de hígado.
22. Se excluirán los participantes cuyas únicas lesiones tumorales estén en el hueso.