Durvalumab, protilátka proti PDLI, a tremelimumab, protilátka proti CTLA4, a chemoradiace před operací rakoviny jícnu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom jícnu nebo gastroezofageální junkce (GEJ). Patologie musí být potvrzena v centru rakoviny Memorial Sloan Kettering
• Nádory, které jsou Her2 pozitivní, jsou způsobilé
• Dostupnost archivované nádorové tkáně pro bankovnictví
• Nádory TanyN+M0 nebo T3-4NanyM0
• Onemocnění musí být klinicky omezeno na jícen nebo GEJ. Nádory GEJ musí být Siewert typ I-III
• Žádná předchozí chemoterapie
• Předchozí ozáření je povoleno za předpokladu, že podle názoru ošetřujícího radiačního onkologa neomezuje schopnost dodat záření podle protokolu
• Pacienti musí mít chirurgicky resekovatelné onemocnění léčitelné ezofagektomií, jak posoudil hrudní chirurg
• mSUV v primárním nádoru musí být ≥5,0
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-1
• Ženské subjekty musí mít buď nereprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥60 let a žádná menstruace ≥1 rok bez alternativní lékařské příčiny;
• NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní sérový těhotenský test při vstupu do studie

• Přiměřená funkce orgánů definovaná na začátku jako:

  • WBC ≥3 000/L
  • ANC ≥1 500/L
  • Krevní destičky ≥100 000/l
  • Hb ≥9 g/dl
  • Vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min metodou Cockcroft-Gault:

Muži:

Kreatinin CL = Hmotnost (kg) x (140 - Věk) . (ml/min) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

Ženy:

CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

• Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl

• AST/ALT ≤2,5× horní hranice normálu

  • Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) <470 ms vypočtený ze 3 EKG pomocí Frediriciovy korekce
  • Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas
  • Subjekt ochotný poskytnout informovaný souhlas pro MSKCC IRB#12-245 pro IMPACT testování
  • Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování

Kritéria vyloučení:

• Karcinom in situ a nádory určené jako T1-2N0
• Nádory s významným postižením proximálního žaludku, které by podle názoru ošetřujícího hrudního chirurga vyžadovaly esofagogastrektomii

• Pacienti s prokázaným metastatickým onemocněním, včetně:

  • Pozitivní maligní cytologie pleury, perikardu nebo pobřišnice
  • Radiografický důkaz postižení vzdálených orgánů
  • Neregionální lymfatické uzliny, které nemohou být obsaženy v radiačním poli
• Biopticky prokázaná nádorová invaze tracheobronchiálního stromu nebo přítomnost tracheoezofageální píštěle. Recidivující paralýza hrtanového nebo bráničního nervu
• 2. stupeň ≥ periferní neuropatie

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev; systémový lupus erythematodes; Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou]; myasthenia gravis; Gravesova choroba; revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida) během posledních 3 let před začátkem léčba. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Subjekty s vitiligem nebo alopecií
  • Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu
• Pneumonitida v anamnéze

• Použití imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu-/tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, topické, inhalační kortikosteroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)
• Známá HIV pozitivita
• Chronická hepatitida B nebo známá infekce hepatitidy C (např. Povrchová hepatitida B pozitivní nebo detekovatelná virová zátěž pro hepatitidu B). Pacienti s předchozími známkami hepatitidy B nebo C bez aktivní infekce jsou způsobilí
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Nekontrolované záchvaty

• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí před vstupem do studie podstoupit negativní těhotenský test (buď sérum nebo moč). Pacienti mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem potřebují během své účasti ve studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva používat dvě vysoce účinné a přijatelné formy antikoncepce. WOCBP zahrnuje:

  • Jakákoli žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo ooforektomii) nebo která není po menopauze (definovaná jako amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců)
  • Ženy na hormonální substituční léčbě s prokázanou hladinou hormonu stimulujícího folikuly v séru > 35 mIU/ml
  • Ženy, které používají perorální, implantované nebo injekční antikoncepční hormony nebo mechanické produkty, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody k zabránění těhotenství, nebo praktikují abstinenci tam, kde je partner sterilní
• Předchozí malignita (jiná než bazaliom/skvamocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku nebo superficiální karcinom močového měchýře z přechodných buněk) diagnostikovaná a/nebo léčená do tří let od vstupu do studie
• Poruchy pojivové tkáně, např. sklerodermie, která je podle názoru ošetřujících lékařů kontraindikací radioterapie
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu. Například lze podat intramuskulární vakcínu proti chřipce, ale intranazální vakcína je živý oslabený virus, který nelze podat
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu, nebo inhibitorem CTLA-4, včetně tremelimumabu.
• Anamnéza přecitlivělosti na durvalumab nebo tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed, aktivní krvácivá diatéza nebo psychiatrické onemocnění /sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas