Durvalumabe, um anticorpo anti-PDLI, e Tremelimumabe, um anticorpo anti-CTLA4, e quimiorradiação antes da cirurgia para câncer de esôfago

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma confirmado histologicamente ou citologicamente do esôfago ou da junção gastroesofágica (GEJ). A patologia deve ser confirmada no Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• Tumores que são Her2 positivos são elegíveis
• Disponibilidade de tecido tumoral arquivado para armazenamento
• Tumores TanyN+M0 ou T3-4NanyM0
• A doença deve ser clinicamente limitada ao esôfago ou GEJ. Os tumores GEJ devem ser Siewert Tipo I-III
• Sem quimioterapia anterior
• A radiação prévia é permitida, desde que não limite a capacidade de fornecer radiação de acordo com o protocolo na opinião do oncologista responsável pelo tratamento
• Os pacientes devem ter doença ressecável cirurgicamente tratável por esofagectomia, avaliada por um cirurgião torácico
• mSUV no tumor primário deve ser ≥5,0
• Os pacientes devem ter ≥18 anos de idade
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1
• As mulheres devem ter potencial não reprodutivo (i.e. histórico de pós-menopausa: ≥60 anos e ausência de menstruação por ≥1 ano sem uma causa médica alternativa;
• OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo

• Função adequada do órgão definida na linha de base como:

  • WBC ≥3.000/L
  • ANC ≥1.500/L
  • Plaquetas ≥100.000/L
  • Hb ≥9 g/dl
  • Depuração de creatinina calculada >40 ml/min usando o método Cockcroft-Gault:

Homens:

Creatinina CL = Peso (kg) x (140 - Idade) . (mL/min) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Fêmeas:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​mg/dL

• AST/ALT ≤2,5× limite superior do normal

  • Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) <470 ms calculado a partir de 3 ECGs usando a correção de Frediricia
  • Capaz de fornecer consentimento informado por escrito
  • Sujeito disposto a fornecer consentimento informado para MSKCC IRB # 12-245 para teste de IMPACTO
  • O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

• Carcinoma in situ e tumores determinados como T1-2N0
• Tumores com envolvimento significativo do estômago proximal que, na opinião do cirurgião torácico, exigiriam uma esofagogastrectomia

• Pacientes com evidência de doença metastática, incluindo:

  • Citologia maligna positiva da pleura, pericárdio ou peritônio
  • Evidência radiográfica de envolvimento de órgãos distantes
  • Linfonodos não regionais que não podem ser contidos dentro de um campo de radiação
• Invasão tumoral da árvore traqueobrônquica comprovada por biópsia ou presença de fístula traqueoesofágica. Paralisia recorrente do nervo laríngeo ou frênico
• Grau 2 ≥ neuropatia periférica

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome de Wegener [granulomatose com poliangeíte]; miastenia gravis; doença de Graves; artrite reumatoide, hipofisite, uveíte) nos últimos 3 anos antes do início do tratamento tratamento. As seguintes são exceções a este critério:

  • Indivíduos com vitiligo ou alopecia
  • Indivíduos com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico
• Histórico de pneumonite

• O uso de medicação imunossupressora nos 28 dias anteriores à primeira dose de durvalumabe-/tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Corticosteróides intranasais, tópicos, inalados ou injeções locais de esteróides (p. injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada)
• HIV positivo conhecido
• Hepatite B crônica ou infecção conhecida por Hepatite C (p. Hepatite B Ag de superfície positiva ou carga viral detectável para Hepatite B). Pacientes com evidência prévia de hepatite B ou C sem infecção ativa são elegíveis
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• Convulsões descontroladas

• Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem passar por um teste de gravidez negativo (soro ou urina) antes da entrada no estudo. Pacientes masculinos e femininos com potencial reprodutivo precisam empregar duas formas altamente eficazes e aceitáveis ​​de contracepção durante sua participação no estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. WOCBP incluem:

  • Qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia) ou que não esteja na pós-menopausa (definida como amenorréica ≥12 meses consecutivos)
  • Mulheres em terapia de reposição hormonal com nível documentado de hormônio folículo estimulante > 35 mIU/ml
  • Mulheres que usam hormônios anticoncepcionais orais, implantados ou injetáveis ​​ou produtos mecânicos, como dispositivo intrauterino ou métodos de barreira para prevenir a gravidez ou praticam abstinência quando o parceiro é estéril
• Malignidade anterior (exceto carcinoma basocelular/escamoso da pele, carcinoma cervical in situ ou carcinoma superficial de células transicionais da bexiga) diagnosticado e/ou tratado dentro de três anos após a entrada no estudo
• Distúrbios do tecido conjuntivo, por ex. esclerodermia, que na opinião dos médicos assistentes é uma contra-indicação à radioterapia
• História de imunodeficiência primária
• Histórico de transplante de órgão alogênico
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe. Por exemplo, a vacina intramuscular contra influenza pode ser administrada, mas a vacina intranasal é um vírus vivo atenuado que não pode ser administrado
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe, ou um inibidor de CTLA-4, incluindo tremelimumabe.
• Histórico de hipersensibilidade a durvalumabe ou tremelimumabe ou a qualquer excipiente Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa, diátese hemorrágica ativa ou doença psiquiátrica /situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito