Дурвалумаб, антитело к PDLI, и тремелимумаб, антитело к CTLA4, и химиолучевая терапия перед операцией по поводу рака пищевода

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома пищевода или желудочно-пищеводного соединения (ГЭП). Патология должна быть подтверждена в онкологическом центре Memorial Sloan Kettering.
• Опухоли, положительные по Her2, подходят
• Доступность архивной опухолевой ткани для хранения
• Опухоли TanyN+M0 или T3-4NanyM0
• Заболевание должно быть клинически ограничено пищеводом или ГЭП. Опухоли GEJ должны быть типа Siewert I-III.
• Без предшествующей химиотерапии
• Предварительное облучение разрешено при условии, что оно не ограничивает возможность проведения облучения в соответствии с протоколом, по мнению лечащего онколога-радиолога.
• По оценке торакального хирурга у пациентов должно быть хирургически резектабельное заболевание, поддающееся лечению путем эзофагэктомии.
• mSUV в первичной опухоли должен быть ≥5,0
• Пациенты должны быть ≥18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0-1
• Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т.е. постменопаузальный по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины;
• ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонняя овариэктомия) или при включении в исследование должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность

• Адекватная функция органа определяется на исходном уровне как:

  • Лейкоциты ≥3000/л
  • АЧН ≥1500/л
  • Тромбоциты ≥100 000/л
  • Hb ≥9 г/дл
  • Расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по методу Кокрофта-Голта:

Кобели:

Креатинин CL = Вес (кг) x (140 - Возраст). (мл/мин) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

• Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл

• АСТ/АЛТ ≤2,5× верхняя граница нормы

  • Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) <470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ с использованием поправки Фредеририсии
  • Возможность предоставить письменное информированное согласие
  • Субъект готов дать информированное согласие на MSKCC IRB # 12-245 для тестирования на УДАР.
  • Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Карцинома in situ и опухоли, определенные как T1-2N0
• Опухоли со значительным поражением проксимального отдела желудка, которые, по мнению лечащего торакального хирурга, требуют эзофагогастрэктомии

• Пациенты с признаками метастатического заболевания, в том числе:

  • Положительная злокачественная цитология плевры, перикарда или брюшины
  • Рентгенологические признаки поражения отдаленных органов
  • Нерегионарные лимфатические узлы, которые не могут находиться в пределах поля облучения.
• Подтвержденная биопсией инвазия опухоли в трахеобронхиальное дерево или наличие трахеопищеводного свища. Рецидивирующий паралич гортани или диафрагмального нерва
• 2 степень ≥ периферическая невропатия

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника, системную красную волчанку, синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом], тяжелую миастению, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит) в течение последних 3 лет до начала лечения. уход. Исключениями из этого критерия являются:

  • Субъекты с витилиго или алопецией
  • Субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильным при заместительной гормональной терапии или псориазом, не требующим системного лечения
• История пневмонита

• Применение иммунодепрессантов в течение 28 дней до введения первой дозы дурвалумаба/тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, местные, ингаляционные кортикостероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤10 мг/сут преднизолона или эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, Премедикация КТ)
• Известный ВИЧ-положительный
• Хронический гепатит B или известная инфекция гепатита C (например, Поверхностный антигепатит гепатита В положительный или определяемая вирусная нагрузка для гепатита В). Пациенты с предшествующими признаками гепатита В или С без активной инфекции имеют право на участие.
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• Неконтролируемые судороги

• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны пройти отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) до включения в исследование. Пациентам мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом необходимо использовать две высокоэффективные и приемлемые формы контрацепции на протяжении всего периода их участия в исследовании и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. WOCBP включает в себя:

  • Любая женщина, у которой наступило менархе и которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или овариэктомия) или не находящаяся в постменопаузе (определяется как аменорея ≥12 месяцев подряд)
  • Женщины, получающие заместительную гормональную терапию, с подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона в сыворотке > 35 мМЕ/мл
  • Женщины, которые используют пероральные, имплантированные или инъекционные гормональные контрацептивы или механические средства, такие как внутриматочные спирали или барьерные методы, для предотвращения беременности или практикуют воздержание, если партнер бесплоден.
• Предшествующее злокачественное новообразование (кроме базальноклеточного/плоскоклеточного рака кожи, карциномы шейки матки in situ или поверхностной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря), диагностированное и/или пролеченное в течение трех лет после включения в исследование
• Заболевания соединительной ткани, например. склеродермия, что по мнению лечащих врачей является противопоказанием к лучевой терапии
• История первичного иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба. Например, внутримышечную вакцину против гриппа можно вводить, но интраназальная вакцина представляет собой живой аттенуированный вирус, который нельзя вводить.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1, включая дурвалумаб, или ингибитором CTLA-4, включая тремелимумаб.
• Гиперчувствительность к дурвалумабу или тремелимумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь, активный геморрагический диатез или психическое заболевание. /социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие