Durvalumab, ein Anti-PDLI-Antikörper, und Tremelimumab, ein Anti-CTLA4-Antikörper, und Radiochemotherapie vor der Operation bei Speiseröhrenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ). Die Pathologie muss im Memorial Sloan Kettering Cancer Center bestätigt werden
• Tumore, die Her2-positiv sind, sind geeignet
• Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe für Bankgeschäfte
• TanyN+M0- oder T3-4NanyM0-Tumoren
• Die Erkrankung muss klinisch auf den Ösophagus oder GEJ beschränkt sein. GEJ-Tumoren müssen vom Siewert-Typ I-III sein
• Keine vorherige Chemotherapie
• Eine vorherige Bestrahlung ist zulässig, sofern sie nach Ansicht des behandelnden Radioonkologen die Fähigkeit zur Abgabe einer Per-Protocol-Bestrahlung nicht einschränkt
• Die Patienten müssen eine chirurgisch resezierbare Erkrankung haben, die durch Ösophagektomie behandelbar ist, wie von einem Thoraxchirurgen beurteilt
• mSUV im Primärtumor muss ≥5,0 sein
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0-1
• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d.h. postmenopausal nach Vorgeschichte: ≥60 Jahre alt und seit ≥1 Jahr keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache;
• ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder muss bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben

• Angemessene Organfunktion, definiert zu Studienbeginn als:

  • WBC ≥3.000/l
  • ANC ≥1.500/l
  • Blutplättchen ≥100.000/L
  • Hb ≥9 g/dl
  • Berechnete Kreatinin-Clearance >40 ml/min nach Cockcroft-Gault-Methode:

Männchen:

Kreatinin CL = Gewicht (kg) x (140 - Alter) . (ml/min) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

Weibchen:

Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 mg/dL

• AST/ALT ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts

  • Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) <470 ms, berechnet aus 3 EKGs unter Verwendung der Frediricia-Korrektur
  • Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
  • Der Proband ist bereit, eine Einverständniserklärung für MSKCC IRB # 12-245 für IMPACT-Tests abzugeben
  • Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge

Ausschlusskriterien:

• Karzinom in situ und Tumore, die als T1-2N0 bestimmt wurden
• Tumoren mit signifikanter Beteiligung des proximalen Magens, die nach Ansicht des behandelnden Thoraxchirurgen eine Ösophago-Gastrektomie erfordern würden

• Patienten mit Anzeichen einer metastasierten Erkrankung, einschließlich:

  • Positive maligne Zytologie der Pleura, des Perikards oder Peritoneums
  • Röntgennachweis einer entfernten Organbeteiligung
  • Nichtregionale Lymphknoten, die nicht in einem Bestrahlungsfeld enthalten sein können
• Durch Biopsie nachgewiesene Tumorinvasion des Tracheobronchialbaums oder Vorhandensein einer tracheoösophagealen Fistel. Wiederkehrende Larynx- oder Zwerchfelllähmung
• Grad 2 ≥ periphere Neuropathie

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen; systemischer Lupus erythematodes; Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis]; Myasthenia gravis; Basedow-Krankheit; rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Personen mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die stabil auf Hormonersatz oder Psoriasis reagieren und keine systemische Behandlung benötigen
• Geschichte der Pneumonitis

• Die Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab-/Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, topische, inhalative Kortikosteroide oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation)
• Bekannte HIV-Positivität
• Chronische Hepatitis B oder bekannte Hepatitis-C-Infektion (z. Hepatitis-B-Oberflächen-Ag-positiv oder nachweisbare Viruslast für Hepatitis B). Patienten mit vorherigem Nachweis von Hepatitis B oder C ohne aktive Infektion sind geeignet
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Unkontrollierte Anfälle

• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen sich vor Studieneintritt einem negativen Schwangerschaftstest (entweder Serum oder Urin) unterziehen. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei hochwirksame und akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anwenden. WOCBP umfasst:

  • Jede Frau, die Menarche hatte und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist (definiert als amenorrhoisch ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate)
  • Frauen unter Hormonersatztherapie mit dokumentiertem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons im Serum > 35 mIU/ml
  • Frauen, die orale, implantierte oder injizierbare Verhütungshormone oder mechanische Produkte wie Intrauterinpessare oder Barrieremethoden verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder die Abstinenz praktizieren, wenn der Partner unfruchtbar ist
• Frühere Malignität (außer Basalzell-/Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkarzinom oder oberflächliches Übergangszell-Blasenkarzinom), die innerhalb von drei Jahren nach Studieneintritt diagnostiziert und/oder behandelt wurde
• Bindegewebserkrankungen, z.B. Sklerodermie, die nach Ansicht der behandelnden Ärzte eine Kontraindikation für eine Strahlentherapie darstellt
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab. Beispielsweise kann der intramuskuläre Influenza-Impfstoff verabreicht werden, aber der intranasale Impfstoff ist ein attenuierter Lebendvirus, der nicht verabreicht werden kann
• Jede frühere Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, oder einem CTLA-4-Inhibitor, einschließlich Tremelimumab.
• Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder Tremelimumab oder einen der sonstigen Bestandteile in der Anamnese. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre, aktive Blutungsdiathesen oder psychiatrische Erkrankungen /soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben