Durvalumab, un anticuerpo anti-PDLI, Tremelimumab, un anticuerpo anti-CTLA4 y quimiorradiación antes de la cirugía para el cáncer de esófago

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma del esófago o de la unión gastroesofágica (UGE) confirmado histológica o citológicamente. La patología debe confirmarse en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• Los tumores que son Her2 positivos son elegibles
• Disponibilidad de tejido tumoral archivado para banco
• Tumores TanyN+M0 o T3-4NanyM0
• La enfermedad debe limitarse clínicamente al esófago o la unión gastroesofágica. Los tumores GEJ deben ser Siewert Tipo I-III
• Sin quimioterapia previa
• Se permite la radiación previa, siempre que no limite la capacidad de administrar radiación por protocolo en opinión del oncólogo de radiación tratante.
• Los pacientes deben tener una enfermedad resecable quirúrgicamente tratable mediante esofagectomía, evaluada por un cirujano torácico.
• mSUV en el tumor primario debe ser ≥5.0
• Los pacientes deben tener ≥18 años de edad
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0-1
• Los sujetos femeninos deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusica por antecedentes: ≥60 años y sin menstruación durante ≥1 año sin una causa médica alternativa;
• O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio

• Función adecuada del órgano definida al inicio del estudio como:

  • WBC ≥3,000/ L
  • RAN ≥1500/L
  • Plaquetas ≥100.000/ L
  • Hb ≥9 g/dl
  • Aclaramiento de creatinina calculado >40 ml/min utilizando el método de Cockcroft-Gault:

Hombres:

Creatinina CL = Peso (kg) x (140 - Edad) . (mL/min) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Hembras:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​mg/dL

• AST/ALT ≤2.5× límite superior de lo normal

  • Intervalo QT medio corregido para frecuencia cardíaca (QTc) <470 ms calculado a partir de 3 ECG utilizando la corrección de Frediricia
  • Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito
  • Sujeto dispuesto a dar su consentimiento informado para MSKCC IRB#12-245 para la prueba IMPACT
  • El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Carcinoma in situ y tumores determinados como T1-2N0
• Tumores con afectación significativa del estómago proximal que, a juicio del cirujano torácico tratante, requerirían una esofagogastrectomía

• Pacientes con evidencia de enfermedad metastásica, incluyendo:

  • Citología maligna positiva de pleura, pericardio o peritoneo
  • Evidencia radiográfica de afectación de órganos distantes
  • Ganglios linfáticos no regionales que no pueden ser contenidos dentro de un campo de radiación
• Invasión tumoral del árbol traqueobronquial comprobada por biopsia o presencia de fístula traqueoesofágica. Parálisis recurrente del nervio laríngeo o frénico
• Grado 2 ≥ neuropatía periférica

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis], miastenia grave, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis) en los últimos 3 años antes del inicio de tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Sujetos con vitíligo o alopecia
  • Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico
• Historia de neumonitis

• El uso de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días previos a la primera dosis de durvalumab-/tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Corticosteroides intranasales, tópicos, inhalados o inyecciones locales de esteroides (p. inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada)
• Seropositividad conocida al VIH
• Hepatitis B crónica o infección por hepatitis C conocida (p. Hepatitis B superficie Ag positivo o carga viral detectable para Hepatitis B). Los pacientes con evidencia previa de Hepatitis B o C sin infección activa son elegibles
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Convulsiones no controladas

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben someterse a una prueba de embarazo negativa (ya sea en suero u orina) antes de ingresar al estudio. Los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben emplear dos métodos anticonceptivos altamente eficaces y aceptables durante su participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. WOCBP incluyen:

  • Cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía) o que no sea posmenopáusica (definida como amenorreica ≥12 meses consecutivos)
  • Mujeres en terapia de reemplazo hormonal con nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo > 35 mIU/ml
  • Mujeres que usan hormonas anticonceptivas orales, implantadas o inyectables o productos mecánicos como dispositivos intrauterinos o métodos de barrera para prevenir el embarazo o practican la abstinencia cuando la pareja es estéril
• Neoplasia maligna previa (que no sea carcinoma de células basales/células escamosas de la piel, carcinoma de cuello uterino in situ o carcinoma de vejiga de células de transición superficial) diagnosticada y/o tratada dentro de los tres años posteriores al ingreso al estudio
• Trastornos del tejido conjuntivo, p. esclerodermia, que en opinión de los médicos tratantes es una contraindicación para la radioterapia
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Historia del trasplante alogénico de órganos
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab. Por ejemplo, la vacuna antigripal intramuscular se puede administrar pero la vacuna intranasal es un virus vivo atenuado que no se puede administrar
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluido durvalumab, o un inhibidor de CTLA-4, incluido tremelimumab.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o tremelimumab o a cualquier excipiente Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa, diátesis hemorrágica activa o enfermedad psiquiátrica /situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito